Idi na sadržaj

Lipid A

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Hemijska struktura lipida A u E. coli[1]

Lipid A (lipid-A) je lipidna komponenta endotoksina koji se smatra odgovornim za toksičnost Gram-negativnih bakterija. To je najunutrašnjija od tri regije lipopolisaharida (LPS), koji se naziva i molekula endotoksin, a njegova hidrofobna priroda mu omogućava da usidri LPS za vanjsku membranu.[2] Iako njegovi toksični efekti mogu biti štetni, detekcija lipida A od strane imunskog sistema može biti ključna i za početak imunskog odgovora na gram-negativnu infekciju i za kasniju uspješnu borbu protiv infekcija.[3]

Hemijski sastav

[uredi | uredi izvor]

Lipid A se sastoji od dvije glukozamin (aminošećer) jedinice, u β(1→6) vezi, sa pričvršćenim acilnim lancima ("masne kiseline"), i normalno sadrži jednu fosfatnu grupu na svakom ugljikohidratu.[1]

Vjeruje se da optimalna struktura lipida A koji aktivira imunost sadrži šest acilnih lanaca. Četiri acilna lanca direktno vezana za glukozaminske šećere su beta hidroksi acilni lanac, obično dužine između 10 i 16 ugljika. Dva dodatna acilna lanca su često vezana za beta hidroksi grupu. E. Lipid A u E. coli, naprimjer, obično ima četiri C14 hidroksi acilna lanca vezana za šećere i jedan C14 i jedan C12 vezan za beta hidroksi grupe.[1]

Biosintetski put za lipid A u E. coli određen je radom Christiana R. H. Raetza u proteklih >32 godine.[2] Struktura lipida A i efekti na eukariotske ćelije određeni su i ispitani, između ostalih, od strane grupa Otta Westphala, Chrisa Galanosa, Ernsta T. Rietschela i Hajimea Takahashija počevši od 1960-ih ([4][5]

Biosinteza

[uredi | uredi izvor]

Enzimi uključeni u sintezu lipida A su konzervirani kod Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Bordetella bronchiseptica i Salmonella.[6]

Sinteza UDP-diacilglukozamina, prekursora lipida A [6]
Sinteza Lipida IVa[6]

Inhibicija i aktivacija imunskog odgovora

[uredi | uredi izvor]

Mnoge imunski aktivirajuće sposobnosti LPS-a mogu se pripisati jedinici lipida A. On je vrlo snažan stimulans imunskog sistema, aktivirajući ćelije (na primjer, monocite ili makrofage) u količinama od pikograma po mililitru.

Kada je prisutan u tijelu u visokim koncentracijama tokom gram-negativne bakterijske infekcije, može uzrokovati šok i smrt zbog "nekontrolirane" prekomjerne imunološke reakcije. Lipid A sa smanjenim brojem acilnih lanaca (na primjer; četiri) može poslužiti kao inhibitor imunske aktivacije izazvane gram-negativnim bakterijama, a sintetake verzije ovih inhibitora (eritoran) bile su u kliničkim ispitivanjima za prevenciju štetnih efekata uzrokovanih Gram-negativnim bakterijskim infekcijama. Međutim, ispitivanja su nedavno prekinuta zbog nedostatka efikasnosti uočene kod pacijenata sa teškom sepsom.[7]

S druge strane, modificirane verzije lipida A mogu se koristiti kao komponente vakcina (adjuvansi) radi poboljšanja njihovog djelovanja.[8]

Biološka aktivnost LPS zavisi od hemijske strukture njegovog lipida A. Prvenstveno, TLR4 je potreban za aktivaciju urođene imunosti nakon prepoznavanja LPS-a Gram-negativnih bakterija. Sposobnost TLR4/MD-2 sistema da odgovori na različite vrste lipida A je klinički važna. Patogene bakterije mogu koristiti LPS sa niskom biološkom aktivnošću svog lipida A kako bi izbjegle pravilno prepoznavanje od strane TLR4/MD-2 kompleksa, smanjujući imunski odgovor domaćina i povećavajući rizik od širenja bakterija. S druge strane, takav lipid A ne bi mogao izazvati septički šok kod osjetljivih pacijenata, čineći sepsne komplikacije lakšim za upravljanje. Ipak, definisanje i razumijevanje kako čak i najmanje strukturne razlike između vrlo sličnih vrsta lipida A mogu uticati na aktivaciju imunskog odgovora može pružiti mehanizam za fino podešavanje potonjeg i nove uvide u imunomodulatorne procese.[9]

Mehanizam aktiviranja ćelija

[uredi | uredi izvor]

Dokazano je da lipid A (i LPS) aktiviraju ćelije putem Toll-likikih receptora 4 (TLR4), MD-2 i CD14 na površini ćelije.[10][11][12] Posljedično, lipid A analozi poput eritorana mogu djelovati kao antagonisti TLR4 receptora. Razvijaju se kao lijekovi za liječenje prekomjernih upalnih odgovora na infekcije gram-negativnim bakterijama.[13]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. 1 2 3 Raetz, Christian R. H.; Guan, Ziqiang; Ingram, Brian O.; Six, David A.; Song, Feng; Wang, Xiaoyuan; Zhao, Jinshi (2009). "Discovery of new biosynthetic pathways: the lipid A story". Journal of Lipid Research. 50 Suppl (Suppl): S103–S108. doi:10.1194/jlr.R800060-JLR200. PMC 2674688. PMID 18974037.
  2. 1 2 Raetz C, Whitfield C (2002). "Lipopolysaccharide endotoxins". Annu Rev Biochem. 71 (1): 635–700. doi:10.1146/annurev.biochem.71.110601.135414. PMC 2569852. PMID 12045108.
  3. ↑ Tzeng YL, Datta A, Kolli VK, Carlson RW, Stephens DS (maj 2002). "Endotoxin of Neisseria meningitidis composed only of intact lipid A: inactivation of the meningococcal 3-deoxy-D-manno-octulosonic acid transferase". J. Bacteriol. 184 (9): 2379–88. doi:10.1128/JB.184.9.2379-2388.2002. PMC 134985. PMID 11948150.
  4. ↑ Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969)(Kamio&Takahashi J Biochem 1971)
  5. ↑ Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973
  6. 1 2 3 King, Jerry D; Kocíncová, Dana; Westman, Erin L; Lam, Joseph S (2009). "Lipopolysaccharide biosynthesis in Pseudomonas aeruginosa". Innate Immunity. 15 (5): 261–312. doi:10.1177/1753425909106436. PMID 19710102. S2CID 23755382.
  7. ↑ Opal, Steven M.; Laterre, Pierre-Francois; Francois, Bruno; Larosa, Steven P.; Angus, Derek C.; Mira, Jean-Paul; Wittebole, Xavier; Dugernier, Thierry; Perrotin, Dominique; Tidswell, Mark; Jauregui, Luis; Krell, Kenneth; Pachl, Jan; Takahashi, Takeshi; Peckelsen, Claus; Cordasco, Edward; Chang, Chia-Sheng; Oeyen, Sandra; Aikawa, Naoki; Maruyama, Tatsuya; Schein, Roland; Kalil, Andre C.; Van Nuffelen, Marc; Lynn, Melvyn; Rossignol, Daniel P.; Gogate, Jagadish; Roberts, Mary B.; Wheeler, Janice L.; Vincent, Jean-Louis; Access Study Group, for the (2013). "Effect of Eritoran, an Antagonist of MD2-TLR4, on Mortality in Patients with Severe Sepsis". JAMA. 309 (11): 1154–62. doi:10.1001/jama.2013.2194. hdl:1854/LU-4222072. PMID 23512062.
  8. ↑ Coler RN; Bertholet S; Moutaftsi M; Guderian JA; Windish HP; et al. (2010). "Development and Characterization of Synthetic Glucopyranosyl Lipid Adjuvant System as a Vaccine Adjuvant". PLOS ONE. 6 (1). Bibcode:2011PLoSO...616333C. doi:10.1371/journal.pone.0016333. PMC 3027669. PMID 21298114. Nepoznati parametar |article-number= zanemaren (pomoć)<ref>Monofosforilirani lipid A (MPL) je adjuvant odobren od strane FDA koji se sastoji od heterogene smjese lipida A iz Salmonella minnesota R595. Glavnoj vrsti lipida A prisutnoj u MPL-u nedostaje jedna od dvije fosfatne grupe i pet acilnih lanaca. Drugi radovi su pokazali da uklanjanje jednog ili dva acilna lanca iz nativnog lipida A može značajno smanjiti aktivaciju upalnih odgovora.<ref>Needham, Brittany D.; Carroll, Sean M.; Giles, David K.; Georgiou, George; Whiteley, Marvin; Trent, M. Stephen (22. 1. 2013). "Modulating the innate immune response by combinatorial engineering of endotoxin". Proceedings of the National Academy of Sciences (jezik: engleski). 110 (4): 1464–1469. Bibcode:2013PNAS..110.1464N. doi:10.1073/pnas.1218080110. ISSN 0027-8424. PMC 3557076. PMID 23297218.
  9. ↑ Korneev, K; Arbatsky, N; Molinaro, A; Palmigiano, A; Shaikhutdinova, R; Shneider, M; Pier, G; Kondakova, A; Sviriaeva, E; Sturiale, L; Garozzo, D; Kruglov, A; Nedospasov, S; Drutskaya, M; Knirel, Y; Kuprash, D (2015). "Structural Relationship of the Lipid A Acyl Groups to Activation of Murine Toll-Like Receptor 4 by Lipopolysaccharides from Pathogenic Strains of Burkholderia mallei, Acinetobacter baumannii, and Pseudomonas aeruginosa". Frontiers in Immunology. 6: 595. doi:10.3389/fimmu.2015.00595. PMC 4655328. PMID 26635809.
  10. ↑ Poltorak, Alexander; He, Xiaolong; Smirnova, Irina; Liu, Mu-Ya; Huffel, Christophe Van; Du, Xin; Birdwell, Dale; Alejos, Erica; Silva, Maria (11. 12. 1998). "Defective LPS Signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr Mice: Mutations in Tlr4 Gene". Science (jezik: engleski). 282 (5396): 2085–2088. Bibcode:1998Sci...282.2085P. doi:10.1126/science.282.5396.2085. ISSN 0036-8075. PMID 9851930.
  11. ↑ Park, Beom Seok; Song, Dong Hyun; Kim, Ho Min; Choi, Byong-Seok; Lee, Hayyoung; Lee, Jie-Oh (2009). "The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4–MD-2 complex". Nature. 458 (7242): 1191–1195. Bibcode:2009Natur.458.1191P. doi:10.1038/nature07830. PMC 1871519. PMID 19252480. S2CID 4396446.
  12. ↑ Beutler, B.; Poltorak, A. (1. 4. 2001). "The sole gateway to endotoxin response: how LPS was identified as Tlr4, and its role in innate immunity". Drug Metabolism and Disposition. 29 (4 Pt 2): 474–478. ISSN 0090-9556. PMID 11259335.
  13. ↑ Tidswell, M; Tillis, W; Larosa, SP; Lynn, M; Wittek, AE; Kao, R; Wheeler, J; Gogate, J; et al. (2010). "Phase 2 trial of eritoran tetrasodium (E5564), a Toll-like receptor 4 antagonist, in patients with severe sepsis". Critical Care Medicine. 38 (1): 72–83. doi:10.1097/CCM.0b013e3181b07b78. PMID 19661804. S2CID 19160973.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Toksini

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Lipid_A&oldid=3891106"