Durch ein besseres Verständnis der Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) konnten zielstrukturorientierte Behandlungsmöglichkeiten entwickelt werden, und eine Reihe dieser sog. fortgeschrittenen Therapien ist in den letzten Jahren zugelassen worden. Solche innovativen Therapien sind von konventionellen Therapien (5-Aminosalicylsäure, Steroide, Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6‑Mercaptopurin, Methotrexat und Kalzineurininhibitoren) abzugrenzen. Aufgrund besserer Wirksamkeit und/oder erhöhter Sicherheit (für manche Klassen) haben sie einige konventionelle Therapien zurückgedrängt. Fortgeschrittene Therapien umfassen monoklonale Antikörper („Biologika“) und niedermolekulare Verbindungen („small molecules“). Die Vielfalt mit 5 unterschiedlichen zugelassenen Therapieklassen ist ein Segen für die Patienten, aber eine Herausforderung für die Behandler. Dieser Beitrag bietet einen Überblick über zielstrukturorientierte CED-Therapien und gibt Hinweise für ihre Anwendung [1,2,3,4].

Grundlagen

Therapeutische Schwelle

Alle CED-Medikamente teilen eine wichtige Limitation: Keine medikamentöse Strategie kann die große Mehrheit der Patienten (> 75 %) mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung nachhaltig in eine klinische Remission bringen und in ihr halten. In Zulassungsstudien (Tab. 1) betragen die klinischen Remissionsraten 20–50 % gegenüber 5–30 % bei Placebo, und bei etwa 30 % der Patienten kann eine endoskopische Remission erreicht werden. In der klinischen Praxis und in „Real-world“-Studien sind die Ansprechraten höher als in einem stringenten Studiendesign. Dennoch ist bei vielen Patienten die sequenzielle empirische Anwendung unterschiedlicher Wirkstoffklassen notwendig. Um diese therapeutische Schwelle („therapeutic ceiling“) zu durchbrechen, werden wirksamere Medikamente bzw. klare klinische Prädiktoren oder Biomarker für eine Vorhersage des individuellen Therapieansprechens benötigt.

Tab. 1 Fortgeschrittene Therapien bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED)
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(Fehlende) Unterschiede zwischen M. Crohn und Colitis ulcerosa

Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) besitzen eine Reihe von klinischen und therapeutischen Gemeinsamkeiten, sie sind aber oft klinisch unterscheidbare Krankheiten, obwohl die moderne Genetik eher auf ein Kontinuum hinweist, an deren Extremen der reine MC des Ileums bzw. die klassische CU stehen [5]. Daher ist für jedes neue CED-Medikament eine separate Wirksamkeitsprüfung und Zulassung für MC und CU erforderlich (Tab. 1). Dennoch scheint die Mehrheit der zugelassenen Substanzklassen bei beiden Krankheiten wirksam zu sein, obwohl sich die Dosierungen und die relative Wirksamkeit unterscheiden können. Eine mögliche Ausnahme stellen Mesalazine (5-ASA-Präparat) dar; diese erreichen das Gewebe nach oraler oder rektaler Gabe vom Lumen her und wirken möglicherweise bei CU mit oberflächlicher Entzündung besser als bei MC mit einer transmuralen Entzündung.

Merke

Die Mehrheit der zugelassenen Substanzklassen scheint sowohl bei MC als auch bei CU wirksam zu sein, obwohl sich die Dosierungen und die relative Wirksamkeit unterscheiden können.

Therapiebeginn

Eine fortgeschrittene Therapie ist bei CED mit mittelschwerer oder schwerer Erkrankung nach Versagen oder Unverträglichkeit der konventionellen Therapie indiziert. Eine mittlere Schwere der Erkrankung ist nicht einheitlich und teilweise unscharf definiert, und es müssen Beschwerden, endoskopischer Befund, klinische Präsentation (Stenosen, Fisteln, Befall des oberen Gastrointestinaltrakts), klinischer Verlauf (z. B. Steroidabhängigkeit, Steroidrefraktärität, Hospitalisationsbedürftigkeit) und extraintestinale Manifestationen (EIM) berücksichtigt werden [1,2,3, 6].

Merke

Eine fortgeschrittene Therapie ist bei CED mit mittelschwerer oder schwerer Erkrankung nach Versagen oder Unverträglichkeit der konventionellen Therapie indiziert.

Das zweite Kriterium, Versagen oder Unverträglichkeit der konventionellen Therapie, ist unter Diskussion: Im Allgemeinen und im Verständnis der Zulassungsbehörden wird hier ein Versagen auf eine Therapie von entweder Steroiden, Immunmodulatoren oder 5‑ASA-Präparaten verstanden; ein Therapieversuch mit Azathioprin ist nicht obligat.

Eine aggressive Therapiestrategie („hit early, hit hard“) wird zunehmend durch klinische Evidenz untermauert. In der aktuellen PROFILE-Studie war bei neu diagnostiziertem MC eine „Top-down-Strategie“ (sofortiger Start der Gaben von Infliximab + Azathioprin) einer „Accelerated-step-up-Strategie“ mit initialer klassischer Steroidtherapie, der Verabreichung von Azathioprin beim 1. Rezidiv und Azathioprin + Infliximab beim 2. Rezidiv klar überlegen [7]. Eine frühe aggressive Strategie soll einer Beschädigung des Gastrointestinaltrakts durch lange Entzündung mit konsekutiver irreversibler Stenosierung, Fistulierung und Operationen vorbeugen. Eine lange unbehandelte Entzündung ist ebenfalls mit dem Risiko von Komplikationen (z. B. Malignität, Thrombosen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen) assoziiert und spricht im späteren Krankheitsverlauf nur seltener und unvollständiger auf medikamentöse Behandlungen an.

Auf der anderen Seite kann die Erstpräsentation einer CED mit einer passageren (z. B. infektiösen) Enteritis verwechselt werden, und eine sehr frühe „Top-down-Strategie“ resultiert in einer „erfolgreichen“, aber unnötigen langjährigen Behandlung bei einem Teil der Patienten. In Abwesenheit klarer Kriterien für einen schweren Verlauf kann mit dem Beginn einer fortgeschrittenen Therapie für kurze Zeit zugewartet werden (Steroid-Tapering, Therapieversuch mit 5‑ASA bei CU). Bei persistierender oder erneuter Krankheitsaktivität sollte die fortgeschrittene Therapie jedoch nicht hinausgezögert werden.

Wahl der antientzündlichen Therapie

Grundsätzlich sind alle fortgeschrittenen medikamentösen Therapien nach Versagen oder Unverträglichkeit der konventionellen Therapie bei therapienaiven (ohne vorherige fortgeschrittene Therapie) und mit fortgeschrittener Therapie erfahrenen Patienten zugelassen. Jedes der in Tab. 1 aufgeführten Medikamente kann in erster und jeder weiteren Therapielinie gegeben werden. Kriterien für die Therapiewahl sind u. a.: Wirksamkeit, Sicherheit, Vortherapien, Schwangerschaftswunsch, Stillzeit, Komorbiditäten und individuelle Risiken (Tab. 2; Abb. 1 und 2), Applikationsform (p.o., s.c., i.v.), Erfahrung (für den jeweiligen Behandler bzw. global Patientenjahre), Schnelligkeit des Ansprechens, Wirksamkeit bei EIM und Fisteln und Medikamentenpreis. Nicht selten stehen mehrere geeignete Medikamente zur Verfügung (Abb. 2).

Tab. 2 Vorabklärungen, Kontraindikationen, Vorbereitung und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) einer fortgeschrittenen Therapie
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Abb. 1
Abb. 1
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Faktoren, die die Wahl einer fortgeschrittenen Therapie beeinflussen. (Mod. nach [1,2,3])

Abb. 2
Abb. 2
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Einsatzmöglichkeiten fortgeschrittener Therapien bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, teilweise übernommen aus Raine et al. [2]. Die Abbildung gibt die Meinung der Autoren grob vereinfacht wieder, und die Indikation sollte individuell sorgfältig geprüft werden. Bei peripherer Spondylarthropathie ist die Evidenz insgesamt ungenügend (durch die Schattierung angedeutet). CU Colitis ulcerosa, MC Morbus Crohn

Um eine Patientenakzeptanz für jahrelange Behandlungen zu erreichen, müssen Entscheidungen von Arzt und Patient gemeinsam getroffen werden. Es ist unrealistisch, alle Einzelpräparate zu diskutieren, sondern generelle Patientenpräferenzen bezüglich Effektivität, Sicherheit und Applikationsformen sollten besprochen werden [8].

Biologika und Biosimilars

Biologika sind biotechnologisch hergestellte monoklonale Antikörper oder Fusionsproteine. Nach Ablauf einiger Patentrechte sind jetzt generische Produkte, „Biosimilars“, verfügbar (Tab. 1). Die Markteinführung von Generika geht mit Preissenkungen (auch bei Originalpräparaten) und Kostenersparnissen einher, und es ist anzunehmen, dass so Akzeptanz und leitliniengerechter Einsatz der fortgeschrittenen Therapien verbessert werden.

Angesichts der komplexen Struktur von Antikörpern (Glykosylierungen, Proteinfaltung) und aufwendigen Reinigungsverfahren ist die Bioäquivalenz nicht notwendigerweise gegeben. Daher muss vor der Zulassung jedes Biosimilars die Gleichwertigkeit gegenüber dem Originalpräparat für eine Indikation (jedoch nicht zwangsläufig für CED) nachgewiesen werden. Für Infliximab konnte in einer großen randomisierten verblindeten Studie in einem gemischten Patientenkollektiv (Nor-Switch-Studie, 51 % CED-Patienten) gezeigt werden, dass ein Wechsel vom Originalpräparat auf ein Biosimilar die Krankheit nicht verschlechtert [9]. Gemäß unserem Wissenstand gibt es bisher keine Berichte über systematisch schlechtere Therapieergebnisse unter der Anwendung von Biosimilars [1]. Bei Patienten, die lange auf ein Originalpräparat eingestellt gewesen sind, kann die Weitergabe im Einzelfall aber sinnvoll sein, um Nocebo-Effekte zu vermeiden.

Innovative Biosimilars werden gelegentlich auch als Biobetter bezeichnet. Für Infliximab wurde eine s.c.- Applikationsform nur für ein Generikum entwickelt. Im Vergleich mit der i.v.-Gabe hatte das s.c.-Biosimilar deutlich höhere Medikamentenspiegel als das Originalpräparat gezeigt, bei einem nichtsignifikanten Trend zu besserer Wirksamkeit [10], aber möglicherweise niedrigerer Immunogenität und geringem Wirkverlust, sodass auch eine Monotherapie ohne Azathioprin mit hoher Effektivität und weniger Nebenwirkungen möglich ist. Manche Biosimilars weisen auch eine längere Haltbarkeit bei Raumtemperatur auf, was die Handhabung für Patienten vereinfacht.

Biologikaspiegel und Anti-Drug-Antikörper

Bei CED-Patienten mit aktiver Entzündung besteht eine gestörte Darmbarriere mit Verlust der Biologika und anderer Proteine in das Darmlumen. Somit ist das Erreichen eines adäquaten Plasmaspiegels relevant, um den Circulus vitiosus von Entzündung, gestörter Darmbarriere, niedrigen Medikamentenspiegeln und schlechter Medikamentenwirkung zu durchbrechen. Ein Messen der Antikörperspiegel ist jedoch nur bei fehlender Medikamentenwirkung bzw. Wirkverlust sinnvoll, und valide minimale Talspiegel sind nur bei Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-Inhibitoren etabliert. In diesem Fall kann die Dosis erhöht oder das Intervall verkürzt (Tab. 1) bzw. eine Reinduktion durchgeführt werden.

Bei Vedolizumab könnten sehr hohe Talspiegel weniger effizient sein, denn in Fällen hoher Spiegel wurde neben der erwünschten Blockade der Einwanderung proinflammatorischer T‑Zellen auch eine Blockade der Migration antiinflammatorischer regulatorischer T‑Zellen (Treg) in den Darm beobachtet [11]. Für Mirikizumab und Risankizumab machen die verwendeten, sehr hohen Medikamentendosierungen Spiegelbestimmungen und Dosisintensivierungen wahrscheinlich obsolet.

Antikörper gegen Medikamente (Anti-Drug-Antikörper, ADA) sind aufgrund der unvollständigen Humanisierung (25 % Maussequenzen) besonders bei Infliximab in höherem Ausmaß zu erwarten (ca. 28 %), bei anderen Biologika seltener (ca. 4–8 %; [12]). Das Risiko einer ADA-Bildung kann bei Infliximab durch die Gabe von Azathioprin reduziert werden (ca. −50 % für Infliximab, > 50 % für andere Biologika; [12]). Die Kombination von Infliximab und Azathioprin für 6 bis 12 Monate ist eines der wenigen Beispiele einer nachgewiesenen synergistischen Wirkung von 2 CED-Medikamenten [13].

Therapieklassen

Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitoren (Infliximab, Adalimumab, Golimumab)

Infliximab war das erste von der European Medical Agency (EMA) bei CED zugelassene Biologikum (1998 für MC, 2005 für CU). Adalimumab ist sehr breit eingesetzt worden und für lange Zeit weltweit das umsatzstärkste immunologische Therapeutikum gewesen. Damit kann auf einen breiten Erfahrungsschatz zurückgegriffen werden.

Die TNF-Inhibitoren sind Biologika der Wahl zur Behandlung von einigen EIM und Fisteln. Sie sind ebenfalls für rheumatologische Indikationen und Uveitis zugelassen (Tab. 1). Für die Wirksamkeit bei kutanen EIM (Pyoderma gangraenosum) gibt es ebenfalls Fallserien [14], und die Wirksamkeit von Infliximab bei perianalen Fisteln wurde in randomisierten Studien gezeigt [15, 16].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) der TNF-Inhibitoren sind infektiologische Komplikationen, wie eine Reaktivierung einer latenten Tuberkulose, die fulminant sein kann, oder eine Hepatitis-B-Reaktivierung. Opportunistische Infektionen sind in ihrer Häufigkeit knapp 2fach erhöht [17]. Weitere UAW sind demyelinisierende Erkrankungen (multiple Sklerose, Optikusneuritis), eine Dekompensation einer Herzinsuffizienz und immunologische Komplikationen (z. B. Drug-induced Lupus erythematodes, Risiko 0,2 %). Die TNF-Inhibitoren werden als Medikamente gegen Psoriasis eingesetzt, dennoch kommt es in etwa 5 % der Fälle zum Neuauftreten einer paradoxen Psoriasis unter Anti-TNF-Therapie.

Entgegen initialen Beobachtungen scheint das Risiko solider Tumoren unter Anti-TNF-Therapie nicht erhöht zu sein. Wegen der inkonsistenten Datenlage bezüglich Lymphomen und Melanomen bleibt ein gering erhöhtes Risiko für diese Erkrankungen möglich [18]. Bei einer kombinierten Therapie (z. B. Azathioprin + TNF-Blocker) ist das Risiko hämatologischer Malignome jedoch deutlich erhöht, v. a. bei einer Therapiedauer länger als ein  Jahr [18]. Gefürchtet werden schwer therapierbare hepatosplenische T‑Zell-Lymphome bei Männern < 30 Jahre. Insgesamt sollten die UAW in Relation zum langen und zum breiten Einsatz der TNF-Inhibitoren, der neue UAW unwahrscheinlich macht, und der breiten Wirksamkeit gewertet werden.

Merke

Die TNF-Inhibitoren stellen einen Goldstandard in der Therapie des fistulierenden Morbus Crohn und bei extraintestinalen Manifestationen von CED sowie bei fulminanten Erkrankungsverläufen dar. Die UAW der TNF-Inhibitoren sollten in Relation zu ihrem durch guten Kenntnisstand langen und breiten Einsatz sowie ihrer breiten Wirksamkeit gewertet werden.

Anti-Integrine (Vedolizumab)

Vedolizumab blockiert das Integrin-α4β7 und hemmt die Migration von Immunzellen in den Intestinaltrakt (Abb. 3). Interessanterweise hatte sich in klinischen Studien der reine Integrin-β7-Antikörper Etrolizumab als nicht ausreichend wirksam erwiesen. Natalizumab blockiert als Integrin-α4-Antikörper die Migration von Immunzellen sowohl in den Darm (Integrin-α4β7) als auch ins Gehirn (über Integrin-α4β1), was gelegentlich schwere Komplikationen im Sinne einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) zur Folge hatte. Das Nebenwirkungsrisiko von Vedolizumab ist sehr günstig, und leichte und schwere UAW wurden lediglich auf Placeboniveau beobachtet [19]. Ein Risiko zerebraler Infektionen (einschließlich PML) scheint bei Vedolizumab nicht zu bestehen. Nasopharyngitis und obere Atemwegserkrankungen sind plausible UAW, denn die vedolizumabvermittelte α4β7-Integrin-Blockade verhindert auch die Einwanderung von Immunzellen in die oberen Atemwege. Durch die darmspezifische Immunsuppression ist Vedolizumab bei EIM weniger wirksam und kann sogar Arthralgien demaskieren.

Abb. 3
Abb. 3
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Wirkungsmechanismus der Integrininhibitoren. a Immunzellen binden über MadCAM-1 an Integrin-α4β7 und durchqueren das Endothel der Venolen im Magen-Darm-Trakt („Homing“). b Vedolizumab blockiert Integrin-α4β7 und hemmt das darmspezifische Homing von Immunzellen. Natalizumab bewirkt eine Integrin-α4-Blockade mit zusätzlichen Effekten auf das Homing in das Zentralnervensystem (über Integrin-α4β1) und dem Risiko zerebraler Infektionen. Etrolizumab bindet an Integrin-β7 mit zusätzlicher E‑Cadherin-Blockade, ist in klinischen Studien bei CED jedoch wirkungslos geblieben. CCL25 Chemokine (C-C Motif) Ligando 25, CCR9 C-C chemokine receptor type 9, HEV High endothelial venules, MadCAM-1 Mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1, VCAM-1 Vascular cell adhesion molecule-1. (Aus Zundler et al. [50] © S. Zundler et al., CC BY 4.0 https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Vedolizumab ist bei CU und MC zugelassen und war bei CU in einer Head-to-Head(H2H)-Studie Adalimumab überlegen (s. Abschn. „Vergleich der Wirksamkeiten“; [20]). Vedolizumab ist außerdem die fortgeschrittene Therapie der Wahl für die chronische therapierefraktäre Pouchitis, denn die Überlegenheit gegenüber Placebo konnte in einer randomisierten kontrollierten Studie nachgewiesen werden [21].

Die Voraussage des Therapieansprechens ist eine der relevantesten klinischen Forschungsfragen bei CED. Für Vedolizumab bei MC wurde ein einfaches Tool entwickelt: niedriger Albuminspiegel, hohe Konzentration des C‑reaktiven Proteins (CRP) sowie vorausgegangene Anti-TNF-Therapie, gastrointestinale Operationen und fistulierende Erkrankung hatten ein Therapieversagen von Vedolizumab vorausgesagt [22].

Merke

  • Vedolilzumab hat einen darmspezifischen Wirkungsmechanismus und ein günstiges Nebenwirkungsprofil.

  • Vedolizumab ist bei Colitis ulcerosa in einer Head-to-Head Studie einem TNF-Inhibitor hinsichtlich verschiedener Endpunkte überlegen gewesen.

Interleukin-12/-23- und Interleukin-23-Hemmer

Interleukin-12/-23-Hemmer (Ustekinumab)

Ustekinumab blockiert die gemeinsame p40-Untereinheit von Interleukin(IL)-12 und IL-23 (Abb. 4) und kann beide Zytokine inaktivieren, mit guten therapeutischen Effekten bei CU und MC. Ustekinumab ist wirksam bei Psoriasis und Psoriasisarthritis, bei einigen EIM (z. B. axiale Arthritis) ist jedoch eine geringere Wirksamkeit als durch TNF-Inhibitoren zu erwarten. Vorteil ist die hohe Sicherheit des Medikaments, denn Nebenwirkungen waren in einer großen Zusammenfassung randomisierter Studien nominal seltener als bei Placebo [23]. Seit 2024 sind für MC Ustekinumab-Biosimilars zugelassen, bei CU behält der Originalhersteller noch das Exklusivrecht durch Patente auf das Dosierungsschema.

Abb. 4
Abb. 4
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a, b Wirkmechanismen von Interleukin(IL)-12/-23 sowie IL-23-Hemmern. Ustekinumab bindet an die gemeinsame Untereinheit p40 von IL-12 und IL-23 und blockiert beide Zytokine. Selektive IL-23 Hemmer binden an p19 und bewirken eine selektive Inhibition von IL-23. CD cluster of differentiation, IL Interleukin. JAK2 Januskinase 2, NK natürliche Killerzellen, STAT signal transducer and activator of transcription, Th1 T-Helferzellen 1, TYK2 Tyrosinkinase 2. (Mod. nach [51])

Merke

  • Ustekinumab ist bei MC und CU zugelassen und hat ein günstiges Nebenwirkungsprofil.

  • Seit 2024 sind für die MC-Therapie Ustekinumab-Biosimilars zugelassen.

Selektive Interleukin-23-Hemmer (Mirikizumab, Risankizumab, Guselkumab)

Die IL-23-Hemmer blockieren die p19-Untereinheit von IL-23 und entfalten eine selektive Wirkung gegen IL-23 ohne Effekte auf IL-12 (Abb. 4b). Risankizumab (MC und CU) und Mirikizumab (CU) wurden von der EMA bereits zugelassen; die Zulassungen von Mirikizumab für MC sowie Guselkumab für MC und CU werden für 2025 erwartet.

Möglicherweise ist die selektive IL-23-Hemmung der IL-12/-23-Hemmung überlegen. Alle IL-23-Hemmer wurden gegenüber dem IL-12/-23-Hemmer Ustekinumab in H2H-Studie verglichen. In der SEQUENCE-Studie mit TNF-erfahrenen MC-Patienten hatte Risankizumab höhere Raten klinischer Remission („non-inferiority endpoint“) und endoskopischer Remission („superiority endpoint“) als Ustekinumab erzielt [24]. Die SEQUENCE-Studie wurde unverblindet durchgeführt (bedingt durch nichtüberlappende Zeitpunkte der Gabe beider Medikamente und den Aufwand, den eine Double-Dummy-Medikation benötigt hätte) und zeigte unterschiedliche Drop-out-Raten in beiden Studiengruppen. Die gehäuften Studienbeendigungen unter Ustekinumabgabe (die in verblindeten Studien nicht beobachtet wurden) könnten durch „non-responder imputation“ zum Unterschied der beiden Substanzen beitragen. Mirikizumab hatte bei MC im verblindeten direkten Vergleich Gleichwertigkeit („non-inferiority“) in den primären und sekundären Endpunkten gezeigt [25], während Guselkumab bei MC bei vielen sekundären Endpunkten Ustekinumab überlegen zu sein scheint [54]. Für Guselkumab wird neben selektiver IL-23-Inhibition auch eine CD64-Bindung diskutiert, mit aktuell unklarer Relevanz und unklarem therapeutischen Nutzen.

Die Medikamentenentwickler haben aus der Erfahrung mit Biologika bei CED gelernt, und Risankizumab und Mirikizumab werden in sehr hohen Dosierungen eingesetzt (Tab. 1). Dies macht die Verwendung eines „On-Body-Injektors“ (Risankizumab) bzw. die Verabreichung von 2 s.c.-Spritzen alle 4 Wochen (Mirikizumab) notwendig. Hohe Dosierungen sind bei CED meist sinnvoll (s. Abschnitt Biologikaspiegel und Anti-Drug-Antikörper); ob das Ergebnis der SEQUENCE-Studie durch die hohe Risankizumabdosis mitbedingt ist, ist offen. Das Nebenwirkungsprofil der IL-23-Hemmer ist gemäß aller verfügbaren Daten sehr günstig und auf Placeboniveau.

Merke

  • Die IL-23-Hemmer entfalten eine selektive Wirkung gegen IL-23 ohne Effekte auf IL-12.

  • Risankizumab (MC und CU) und Mirikizumab (CU) wurden von der EMA bereits zugelassen; die Zulassungen von Mirikizumab für MC sowie Guselkumab für MC und CU werden für 2025 erwartet.

  • Das Nebenwirkungsprofil der IL-23-Hemmer ist gemäß aller verfügbaren Daten sehr günstig und auf Placeboniveau.

Januskinasehemmer (Tofacitinib, Filgotinib, Upadacitinib)

Januskinasen (JAK) sind an der Übertragung der Signale der Zytokine in die Zelle beteiligt (Abb. 5). Der römische Gott Janus hat zwei Gesichter, verkörpert Anfang und Ende und ist der Namensgeber des Monats Januar. Ähnlich wie Janus sind JAK nach zwei Richtungen orientiert, dem Außenraum der Zelle mit vielen Zytokinen und dem Zellinneren, in dem diese Signale umgesetzt werden.

Abb. 5
Abb. 5
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Molekularer Mechanismus der Januskinase(JAK)-Inhibitoren. Die JAK bewirken eine Signaltransduktion, die Übertragung des Signals der Zytokine ins Zellinnere. Tofacitinib inhibiert JAK 1 und JAK 3, während Upadacitinib und Filgotinib JAK-1-selektiver sind. Die Abbildung veranschaulicht den breiten Wirkungsmechanismus der JAK mit den Potenzialen von breiter Wirkung und unerwünschten Arzneimittelwirkungen. EPO Erythropoetin, G‑CSF granulozytenkoloniestimulierender Faktor, GM-CSF Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor, IFN interferon, IL Interleukin, LIF Leukemia inhibitory factor, TPO Thrombopoetin, TYK2 Tyrosinkinase 2. (Aus Szekanecz et al. [52])

Vier JAK-Inhibitoren (JAK 1–3 und Tyrosinkinase 2 [TYK2]) vermitteln die Signale von vielen Zytokinen, einschließlich IL‑6, IL-12, IL-23, und Interferon‑γ (IFN). Die große Zahl der blockierten Zytokine macht die breite Wirksamkeit der JAK-Hemmer plausibel, mit dem Risiko möglicher Nebenwirkungen. Die JAK-Inhibierung ist dosisabhängig, bei niedriger Dosis blockiert Tofacitinib bevorzugt JAK 1 und JAK 3, während Upadacitinib und Filgotinib eine gewisse Spezifität für JAK 1 zeigen. Die JAK-Inhibitoren zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit und ein schnelles Therapieansprechen aus. Upadacitinib wird in relativ hohen Dosen eingesetzt, und die Wirksamkeit für CU konnte eindrucksvoll belegt werden [26].

In den Zulassungsstudien bei CED hatte es bei keinem JAK-Inhibitor ernsthafte Sicherheitssignale gegeben [26,27,28,29]. Nach Zulassung von Tofacitinib für die rheumatoide Arthritis (RA) wurde gemäß Auflagen der Food and Drug Administration (FDA) für Tofacitinib eine große randomisierte Sicherheitsstudie bei Patienten mit RA durchgeführt (ORAL-Surveillance-Studie). Durch den Einschluss von Hochrisikopatienten (medianes Alter 61 Jahre mit ≥ 1 kardiovaskulärem Risikofaktor) ist die Studie zum Einschätzen der Medikamentensicherheit adäquat gepowert [30]. In der Tofacitinibgruppe (5 mg oder 10 mg) fanden sich signifikant häufiger Malignome (Hazard Ratio [HR] 1,5, Konfidenzintervall [KI]: 1,04–2,09) und ein Trend für eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität (HR 1,33, KI: 0,91–1,94) im Vergleich zu den TNF-Inhibitoren. Weitere Sicherheitssignale in der 10 mg Tofacitinibgruppe betreffen schwere Infektionen, Thrombosen und Mortalität [30]. Aus diesem Grund bestehen aktuell Warnungen von EMA und FDA für alle JAK-Inhibitoren. Insbesondere bei Patienten ≥ 65 Jahre, mit arteriosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und Risikofaktoren für maligne Erkrankungen bzw. manifesten Malignomen sollten JAK-Inhibitoren nur verwendet werden, wenn keine Therapiealternativen bestehen. Die aktuell vorliegenden Sicherheitsanalysen für Tofacitinib, Filgotinib und Upadacitinib bei CED-Patienten haben ein erwartbares Signal gezeigt für Infektionen, jedoch nicht für die anderen UAW, die in der ORAL-Surveillance-Studie identifiziert wurden [31]. Diese Untersuchungen haben jedoch nicht die Hochrisikopopulation mit der Qualität und der Power der ORAL Surveillance-Studie getestet, daher sind weitere Daten wünschenswert.

Opportunistische Infektionen sind die relevanteste unmittelbare Nebenwirkung der JAK-Inhibitoren, und diesbezügliche Patienteninformation und Impfungen, z. B. gegen Infektionen mit dem Varicella-zoster-Virus sind entscheidend.

Auch bei JAK-Inhibitoren sind die möglichen UAW in Relation zu der relativ hohen Wirksamkeit, dem schnellen Therapieansprechen und der breiten antientzündlichen Wirkung (relevant bei bestehenden EIM) zu sehen, und bei klarer Indikation sollten JAK-Inhibitoren geeigneten Patienten in keiner Weise vorenthalten werden.

Merke

  • Die JAK-Inhibitoren zeichnen sich durch schnelles Therapieansprechen, relativ hohe Wirksamkeit und breite antientzündliche Wirkung aus. Ihre möglichen UAW sind in Relation zu diesen Effekten zu sehen.

  • Bei klarer Indikation sollten JAK-Inhibitoren geeigneten Patienten in keiner Weise vorenthalten werden.

Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulatoren (Ozanimod, Etrasimod)

Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptoren sind breit exprimiert und S1P-Rezeptormodulatoren (S1P-RM) bewirken die verminderte Expression des Rezeptors auf der Zelloberfläche. Ozanimod weist eine Spezifität für die S1P-Rezeptoren 1 und 5 auf, während Etrasimod die S1P-Rezeptoren 1, 4 und 5 inhibiert. Die S1P-RM reduzieren die Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten (was zu einer peripheren Lymphopenie führt), zusätzliche direkte Effekte auf Immunzellen und die intestinale Barriere spielen jedoch ebenfalls eine Rolle (Abb. 6).

Abb. 6
Abb. 6
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Wirkungsmechanismus der Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulatoren. Ozanimod und Etrasimod binden an die Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptoren 1 und 4 bzw. 1, 4 und 5 und bewirken eine Herunterregulierung. Dies hat eine Retention der Lymphozyten im Lymphknoten zur Folge. Direkte Effekte der S1P-Rezeptormodulatoren auf Immunzellen und Darmbarriere sind jedoch ebenfalls relevant. (Aus Shukla et al. [53])

Vorteile der S1P-RM sind die einfache Anwendung und die gute Medikamentensicherheit (trotz bzw. aufgrund der unten erwähnten Vorsichtsmaßnahmen). Bei allen Patienten tritt eine (reversible) Lymphopenie auf; diese hängt mit der Medikamentenhauptwirkung zusammen, korreliert aber nicht mit Wirkung und Infektionen (Therapiepause bei absoluter Lymphozytenzahl < 0,2 • 109/l empfohlen). Bei kardial vorbelasteten Patienten (insbesondere bei bradykarden Rhythmusstörungen) sind weitere Vorsichtsmaßnahmen geboten. Zudem sollte bei allen Patienten (Etrasimod immer, Ozanimod bei Risikofaktoren wie einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus, Makulaödem und Uveitis) eine ophthalmologische Untersuchung vor bzw. während der Therapie erfolgen.

Merke

Vorteile der S1P-RM sind die einfache Anwendung und die gute Medikamentensicherheit (trotz bzw. aufgrund der notwendigen Vorsichtsmaßnahmen).

Vergleich der Wirksamkeiten

Um die Wirksamkeiten der CED-Therapien im Vergleich zu beurteilen, ist eine größere Zahl von direkten verblindeten Vergleichsstudien mit unterschiedlichen Therapieklassen notwendig, von denen jedoch nur wenige verfügbar sind: Bei TNF-naiven Patienten mit CU war Vedolizumab Adalimumab in verschiedenen Endpunkten überlegen und hatte nach 52 Wochen höhere Raten klinischer Remission und endoskopischer Response erzielt. Unter Adalimumabanwendung war dagegen die steroidfreie Remission häufiger zu verzeichnen [32]. In einer anderen H2H-Studie waren bei Biologika-naiven MC-Patienten die Raten von klinischer Remission bei Ustekinumab und Adalimumab gleich [20].

Da absolute Effekte zwischen randomisierten Studien nicht direkt miteinander verglichen werden können, wurden Netzwerkmetaanalysen, die Unterschiede in Studiendesign und -population korrigieren, verwendet. Diese Technik wurde für den Vergleich von Nebenwirkungen zwischen Tumortherapien entwickelt und dann für Effizienzvergleiche adaptiert. Bei CED werden die Ergebnisse durch die in vielen Studien erfolgende Rerandomisierung erheblich verzerrt und sind mit großer Vorsicht zu interpretieren. In solchen (indirekten) Vergleichen waren für die Remissionsinduktion bei CU Upadacitinib 45 mg, gefolgt von Infliximab, anderen Medikamenten überlegen [33], während bei MC Infliximab, Risankizumab und Upadacitinib höhere Therapieerfolge als andere Substanzen zeigten [34].

Therapiepersistenz ist ein indirektes Maß für die Qualität eines Medikaments, denn (trotz Confounding) ist ein Zusammenhang mit Therapieeffizienz und UAW anzunehmen. In einer Metaanalyse war die Persistenz bei Ustekinumab und Vedolizumab höher als die der TNF-Inhibitoren [35]. Für andere Medikamentenklassen sind die Daten noch abzuwarten.

Fazit für die Praxis

  • Für die Behandlung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) stehen 5 Klassen fortgeschrittener Therapien zur Verfügung.

  • Es bestehen keine strikten Vorgaben für eine Therapiewahl oder -sequenz. Therapieentscheidungen sollten gemeinsam mit dem Patienten unter Berücksichtigung von Effizienz, Sicherheit, Erkrankungsaktivität, Erfahrungsgrad, klinischer Präsentation (extraintestinale Manifestationen, perianale Erkrankung, individuelle Risiken), Alter, Schwangerschaftswunsch und Applikationsform getroffen werden.

  • Fortgeschrittene Therapien sollte früh im Krankheitsverlauf begonnen werden, um bessere Ansprechraten sicherzustellen und Schäden des Magen-Darm-Trakts durch Stenosierungen, Fisteln, Dysplasien und Operationen zu vermeiden.

  • Biosimilarität mit dem dadurch bedingten Preisverfall erleichtert den frühen Einsatz von Biologika.

  • Unverändert spricht eine relevante Minderheit der Patienten auf jedes individuelle Medikament nicht an, was wahrscheinlich die Heterogenität der Patienten reflektiert und ein sequenzielles Probieren von Therapiealternativen notwendig macht.

  • Wir erwarten, dass gezielte Medikamentenkombinationen, neue Medikamentenklassen und/oder Biomarker für das Therapieansprechen die CED-Therapie weiterverbessern werden.