Antimetabolit
Antimetabolit adalah zat kimia yang menghambat penggunaan metabolit, yaitu zat kimia lain yang merupakan bagian dari metabolisme normal.[1] Zat-zat semacam ini sering kali memiliki struktur yang mirip dengan metabolit yang mereka ganggu—contohnya adalah antifolat yang mengganggu penggunaan asam folat—sehingga dapat terjadi penghambatan kompetitif. Keberadaan antimetabolit dapat menimbulkan efek toksik pada sel seperti menghentikan pertumbuhan dan pembelahan sel, oleh karena itu senyawa-senyawa ini digunakan dalam kemoterapi kanker.[2]
Fungsi
[sunting | sunting sumber]Pengobatan kanker
[sunting | sunting sumber]Antimetabolit dapat digunakan dalam pengobatan kanker[3] karena zat ini mengganggu produksi DNA, dan dengan demikian menghambat pembelahan sel serta pertumbuhan tumor. Karena sel kanker menghabiskan lebih banyak waktu untuk membelah dibandingkan sel lainnya, penghambatan pembelahan sel lebih berdampak buruk pada sel tumor daripada sel-sel lain. Obat antimetabolit umum digunakan untuk mengobati leukemia, kanker payudara, kanker ovarium, kanker saluran pencernaan, serta jenis kanker lainnya.[4] Dalam Sistem Klasifikasi Kimiawi Terapeutik Anatomis (ATC), obat kanker golongan antimetabolit diklasifikasikan di bawah kode L01B.
Antimetabolit umumnya mengganggu mekanisme replikasi DNA, baik melalui penyisipan nukleotida yang telah dimodifikasi secara kimia maupun dengan menghabiskan pasokan deoksinukleotida yang diperlukan untuk replikasi DNA dan proliferasi sel.
Contoh obat kanker golongan antimetabolit meliputi, namun tidak terbatas pada:
- 5-Fluorourasil (5-FU)
- 6-Merkaptopurina (6-MP)
- Kapesitabin
- Sitarabin (Ara-C)
- Floksuridina
- Fludarabin
- Gemsitabin
- Hidroksikarbamida
- Metotreksat
- Pemetreksed
- Fototreksat[5]
Antimetabolit bekerja dengan cara menyamar sebagai purina (azatioprin, merkaptopurina) atau pirimidina, yaitu zat kimia yang menjadi bahan penyusun DNA. Zat-zat ini mencegah masuknya senyawa tersebut ke dalam DNA selama fase S (dari siklus sel), sehingga menghentikan perkembangan dan pembelahan sel yang normal.[6] Antimetabolit juga memengaruhi sintesis RNA. Namun, karena timidina digunakan dalam DNA tetapi tidak dalam RNA (yang menggunakan urasil sebagai gantinya), penghambatan sintesis timidina melalui enzim timidilat sintase secara selektif menghambat sintesis DNA dibandingkan sintesis RNA.
Berkat efisiensinya, obat-obatan ini merupakan sitostatika yang paling banyak digunakan. Kompetisi untuk menempati situs pengikatan enzim yang berperan dalam proses biosintesis esensial, serta masuknya biomolekul tersebut ke dalam asam nukleat, menghambat fungsi normal sel tumor dan memicu apoptosis, yaitu proses kematian sel. Karena mekanisme kerja ini, sebagian besar antimetabolit memiliki spesifisitas tinggi terhadap siklus sel dan dapat menghentikan replikasi DNA sel kanker.[7]
Antrasiklin adalah antibiotik antitumor yang mengganggu enzim yang terlibat dalam penyalinan DNA selama siklus sel.[4] Obat-obatan ini merupakan alternatif metode pengobatan kanker yang menghambat pertumbuhan tumor melalui mekanisme non-mimetik, seperti interkalasi DNA atau dengan menyebabkan kerusakan pada asam nukleat.
Contoh antrasiklin meliputi:
Antibiotik antitumor yang bukan termasuk golongan antrasiklin meliputi:[4]
- Aktinomisin-D
- Bleomisin
- Mitomisin-C
- Mitoksantron
- Fototreksat[5][8]
Antimetabolit antibakteri
[sunting | sunting sumber]Beberapa antimetabolit juga dapat berfungsi sebagai antibiotik, seperti obat golongan sulfanilamida, yang menghambat sintesis dihidrofolat pada bakteri dengan cara berkompetisi melawan asam 4-aminobenzoat (PABA).[9] PABA diperlukan dalam reaksi enzimatik yang menghasilkan asam folat; asam folat sendiri berperan sebagai koenzim dalam sintesis purina dan pirimidina, yang merupakan komponen penyusun DNA. Manusia dan mamalia tidak memproduksi asam folat sendiri sehingga tidak terpengaruh oleh penghambat PABA, yang secara selektif membunuh bakteri.
Kegunaan lain
[sunting | sunting sumber]Antimetabolit, khususnya mitomisin C (MMC), umum digunakan di Amerika dan Jepang sebagai tambahan pada trabekulektomi, yaitu prosedur bedah untuk menangani glaukoma.[10]
Antimetabolit terbukti dapat mengurangi fibrosis pada area bekas pembedahan. Oleh karena itu, penggunaan antimetabolit setelah dakriosistorinostomi eksternal—prosedur untuk menangani sumbatan duktus nasolakrimalis—sedang diteliti.[11]
Pemberian antimetabolit selama pembedahan, yaitu mitomisin C (MMC) dan 5-fluorourasil (5-FU), saat ini sedang diuji efektivitasnya dalam penanganan pterigium.[12]
Jenis
[sunting | sunting sumber]Kategori utama obat-obatan ini meliputi:[13][14]
- analog basa (nukleobasa yang dimodifikasi) – struktur yang dapat menggantikan nukleobasa normal dalam asam nukleat. Ini berarti molekul-molekul tersebut memiliki struktur yang cukup mirip dengan komponen dasar DNA sehingga dapat menggantikan posisi basa normal. Namun, karena strukturnya sedikit berbeda dari basa normal setelah tergabung ke dalam DNA, proses produksi DNA terhenti dan sel pun mati.
- analog purina – meniru struktur purina metabolik, yaitu basa berukuran lebih besar yang tergabung dalam DNA sebagai adenosina dan guanosina.
- Contoh: Azatioprin, tiopurina, dan fludarabin
- analog pirimidina – meniru struktur pirimidina metabolik, yaitu basa berukuran lebih kecil yang tergabung dalam DNA sebagai sitosina dan timina.
- Contoh: 5-Fluorourasil, gemsitabin, dan sitarabin
- analog purina – meniru struktur purina metabolik, yaitu basa berukuran lebih besar yang tergabung dalam DNA sebagai adenosina dan guanosina.
- analog nukleosida – alternatif nukleosida yang terdiri dari analog asam nukleat dan gula. Ini berarti molekul-molekul ini merupakan basa yang sama seperti di atas, namun dengan tambahan gugus gula. Pada analog nukleosida, baik komponen basa maupun komponen gulanya dapat dimodifikasi. Molekul-molekul ini cukup mirip dengan molekul pembentuk DNA seluler sehingga sel memasukkannya ke dalam DNA, namun perbedaannya cukup signifikan sehingga setelah tergabung ke dalam DNA sel, pertumbuhan sel pun terhenti.
- analog nukleotida – alternatif nukleotida yang terdiri dari asam nukleat, gula, dan 1–3 gugus fosfat. Ini berarti molekul-molekul ini mirip dengan komponen pembentuk DNA dalam sel dan dapat tergabung ke dalam DNA sel yang sedang tumbuh. Namun, karena merupakan analog dan memiliki sedikit perbedaan dari nukleotida biasa, molekul ini menyebabkan pertumbuhan sel terhenti dan sel mati.
- antifolat – zat kimia yang menghambat kerja asam folat (vitamin B9), yang diperlukan untuk pembentukan DNA dan pertumbuhan sel.
Lihat juga
[sunting | sunting sumber]Referensi
[sunting | sunting sumber]- ↑ Smith AL (1997). Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. hlm. 43. ISBN 978-0-19-854768-6.
- ↑ Peters GJ, van der Wilt CL, van Moorsel CJ, Kroep JR, Bergman AM, Ackland SP (2000). "Basis for effective combination cancer chemotherapy with antimetabolites". Pharmacology & Therapeutics. 87 (2–3): 227–253. doi:10.1016/S0163-7258(00)00086-3. PMID 11008002.
- ↑ Templat:MeSH name
- 1 2 3 "How Chemotherapy Drugs Work". American Cancer Society.
- 1 2 Matera C, Gomila AM, Camarero N, Libergoli M, Soler C, Gorostiza P (November 2018). "Photoswitchable Antimetabolite for Targeted Photoactivated Chemotherapy". Journal of the American Chemical Society. 140 (46): 15764–15773. doi:10.1021/jacs.8b08249. hdl:2445/126377. PMID 30346152. S2CID 53043366.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Diarsipkan 2020-05-03 di Wayback Machine in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Diarsipkan 2013-10-04 di Wayback Machine. 11 ed. 2008.
- ↑ Avendano C, Menendez CJ (2015). Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs (Edisi 2nd). Elsevier Science.
- ↑ Mashita T, Kowada T, Takahashi H, Matsui T, Mizukami S (Juni 2019). "Light-Wavelength-Based Quantitative Control of Dihydrofolate Reductase Activity by Using a Photochromic Isostere of an Inhibitor". ChemBioChem. 20 (11): 1382–1386. doi:10.1002/cbic.201800816. PMID 30656808. S2CID 58567138.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Silverman RB (2004). The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (Edisi 2nd).
- ↑ Siriwardena D, Edmunds B, Wormald RP, Khaw PT (Juli 2004). "National survey of antimetabolite use in glaucoma surgery in the United Kingdom". The British Journal of Ophthalmology. 88 (7): 873–876. doi:10.1136/bjo.2003.034256. PMC 1772249. PMID 15205228.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Gage-White L, LaMear WR, Paleri V, Robson A, Bearn (Agustus 1, 2003). "Surgical Approaches and Antimetabolite Use in Dacryocystorhinostomy: A Meta-Analysis". Otolaryngology–Head and Neck Surgery. 129 (2): P205. doi:10.1016/S0194-5998(03)01253-1. S2CID 72098513.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Kareem AA, Farhood QK, Alhammami HA (2012). "The use of antimetabolites as adjunctive therapy in the surgical treatment of pterygium". Clinical Ophthalmology. 6: 1849–1854. doi:10.2147/OPTH.S38388. PMC 3497463. PMID 23152665.
- ↑ Woolley DW (Maret 1987). A Study of Antimetabolites. New York: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 9780471960300.
{{cite book}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Leumann CJ (April 2002). "DNA analogues: from supramolecular principles to biological properties". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 10 (4): 841–854. doi:10.1016/S0968-0896(01)00348-0. PMID 11836090.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
