2017-2018年に国防総省職員で行われたインフルエンザワクチンの「ウイルス干渉」の研究論文
Influenza vaccination and respiratory virus interference among Department of Defense personnel during the 2017–2018 influenza season
2017-2018年のインフルエンザシーズンにおける国防総省職員のインフルエンザワクチン接種と呼吸器ウイルス干渉について
by Greg G. Wolff 10 January 2020
【 解説 】
2020年1月に発表された論文です。
国防総省に依存する集団における「ワクチン由来のウイルス干渉」の調査結果です。
ワクチン由来のウイルス干渉については、以下のように要約されています。
『ワクチンを接種した人は、自然感染に伴う非特異的な免疫を得られないため、他の呼吸器系ウイルスのリスクが高まる可能性があるということです』
インフルエンザワクチンは、多くのウイルスに対して感染予防・症状軽減の効果があるとしています。
しかし、コロナウイルスとヒトメタニューモウイルスについては、ウイルス干渉によって、それぞれ 1.36、1.51倍の感染率を観察したと記されています。（Tbale5）
つまり、インフルエンザワクチンを接種した人は、接種していない人より 36% コロナウイルスに感染しやすいという結果が出ています。
ここでいうコロナウイルスには、新型コロナの出現前の調査なので新型コロナは含まれていませんのでご注意下さい。
ただし、新型コロナも、同じコロナウイルスなので「ワクチン由来のウイルス干渉によって」感染が増強されるかもしれません。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X19313647#!
以下翻訳。
ハイライト
-国防総省に依存する集団におけるウイルスの干渉を調べた。
-ワクチンを接種した隊員は、呼吸器系疾患の有意な発生率がなかった。
-ワクチン接種者はインフルエンザから保護された。
-ワクチン接種によるウイルス干渉のオッズは、個々の呼吸器系ウイルスによって異なる。
略語
DoDD国防総省（Department of Defense
DoDGRSTThe Department of Defense Global Respiratory Pathogen Surveillance Program（国防総省世界呼吸器病原体監視プログラム
GEISGlobal Emerging Infections Surveillance and Response System（世界新興感染症監視・対応システム
DHA/AFHSB, AFThe Defense Health Agency/Armed Forces Health Surveillance Branch, Air Force Satellite Cell（国防省衛生局・軍人健康監視部門・空軍衛星セル）。
USAFSAM米国空軍航空宇宙医学学校（United States Air Force School of Aerospace Medicine
LRMCLandstuhl Regional Medical Center（ランドシュトゥール地域医療センター
RSVRespiratory Syncytial Virus（呼吸器系抗原ウイルス
AFCITAA空軍完全予防接種追跡アプリケーション
OROd Ratio
95% CI95% 信頼区間
1. はじめに
1918年から1919年にかけて発生したインフルエンザの大流行により、全世界で推定5,000万人の死亡者が出たことから、インフルエンザワクチンの研究への関心が高まりました[1]。パンデミックの発生から20年後の1938年には，最初のインフルエンザワクチンが米国の兵士に投与された[1]．2010-2011年のインフルエンザシーズンから2017-2018年のシーズンまで、2014-2015年のシーズンを除いて、インフルエンザワクチンは米国における季節性インフルエンザの負担を軽減する効果があることが示されました[2]、[3]、[4]、[5]、[6]。
インフルエンザワクチンの接種によりインフルエンザに対する予防効果が得られる一方で，インフルエンザの自然感染により，非インフルエンザ性呼吸器ウイルスに対する一時的な非特異的免疫が得られることで，そのリスクが軽減される可能性があります[7], [8]．一方、最近発表された研究では、ワクチン関連ウイルスの干渉現象について述べられています。つまり、ワクチンを接種した人は、自然感染に伴う非特異的な免疫を得られないため、他の呼吸器系ウイルスのリスクが高まる可能性があるということです[7], [8], [9], [10]。インフルエンザワクチンが実際にウイルスの干渉プロセスと関連している可能性を示す限られた証拠があります [8], [11]。他の研究では、インフルエンザワクチン接種と呼吸器系ウイルスリスクの増加との間に関連性はないとされています[10], [12]。
本研究の目的は、国防総省（DoD）の職員を対象に、非インフルエンザ性呼吸器ウイルスの発生率と臨床検査陰性率を比較し、インフルエンザ陽性例のワクチン接種状況を対照群と比較することで、インフルエンザワクチンに関連するウイルス干渉についての一般的な知識を追加することである。国防総省では、すべての現役兵と予備役兵にインフルエンザのワクチン接種が義務付けられているため、ワクチン接種に関する研究にはユニークな集団となっています[13]。本研究の目的は、特定の呼吸器系ウイルスとインフルエンザワクチン接種との関係を調べることである。本研究のプロトコルは，空軍研究所の機関審査委員会によって審査され，免除の承認を受けた。
2. 材料と方法
国防総省の世界呼吸器病原体監視プログラム（DoDGRS）は、世界新興感染症監視・対応システム（GEIS）によって設立された国防総省全体のプログラムである。本プログラムは、1997年にインフルエンザのみのサーベイランスプログラムとして設立されました。2013-2014年のインフルエンザシーズンには、インフルエンザ陰性サンプルの呼吸器フィルムアレイを追加し、他の呼吸器病原体の特定を開始しました。2017-2018年のインフルエンザシーズンからは、呼吸器系病原体を検査するLuminex Film Array機能が追加され、DoDGRSとして知られるようになりました。このサーベイランスプログラムは、Defense Health Agency/Armed Forces Health Surveillance Branch - Air Force Satellite Cell（DHA/AFHSB - AF）とUnited States Air Force School of Aerospace Medicine（USAFSAM）が管理しており、79のセンチネルサイト（配備された場所を含む）と多くの非センチネルサイトで国防総省の受給者を対象としたグローバルサーベイランスを行っています。USAFSAMとLandstuhl Regional Medical Center (LRMC)で行われた検査では、マルチプレックスPCR呼吸器病原体パネル（アデノウイルス、Chlmydiaを含む。アデノウイルス，肺炎クラミジア，コロナウイルス，ヒトボカウイルス，ヒトメタプヌモウイルス，肺炎マイコプラズマ，パラインフルエンザ，呼吸器合胞体ウイルス（RSV），ライノウイルス／エンテロウイルス，およびこれらの感染症を含む） [14] [15]，インフルエンザおよびその他の呼吸器系ウイルスを検出するウイルス培養，PCRによるインフルエンザA/Bサブタイピング [16] [17]が行われた。ワクチン接種状況は，ワクチン接種関連データを含む米国空軍のデータベースであるAFCITA（Air Force Complete Immunization Tracking Application）と，呼吸器サンプルを提出した人に行ったアンケートの両方から得た．AFCITAに2017～2018年のインフルエンザシーズンのインフルエンザワクチン接種記録がある場合、またはアンケートでシーズン中にワクチンを接種したことに「はい」と答えた患者は、ワクチン接種済みと判断しました。シーズン中にワクチンを接種していない患者、または検体提出の14日前以降にワクチンを接種した患者は、ワクチン未接種とした。
2017-2018年のインフルエンザシーズンにDoDGRSに呼吸器検体を提出したすべての人が、本研究の対象となった。インフルエンザシーズンは2017年10月1日に始まり、2018年9月29日に終了した。検体を提出した人のうち、Chlamydia pneumoniaeおよび/またはMycoplasma pneumoniaeのみが陽性であった人は、これらの疾患がウイルスではなく細菌学的なものであるため、除外した。インフルエンザと非インフルエンザの重複感染者は、インフルエンザまたは非インフルエンザの呼吸器系ウイルスに一意に分類できないため、除外しました。また、シーズン中に複数の検体を採取した人は、シーズン中に複数の異なるウイルスに感染していた可能性があるため、調査対象から除外しました。ワクチン接種状況がデータベースから得られず、アンケートも記入されていない検体は、ワクチン接種状況が確認できないため除外した。ワクチン接種を受ける前に病気にかかっていた被験者は、ワクチン接種の有無が病気とは無関係であることから除外しました。最後に、検査機関が検体を拒否した人は、最終的な調査対象者に含まれなかった。
データ管理および統計解析には，SAS 9.4およびSAS Enterprise Guide 7.1（SAS Institute Inc.，Cary，NC）を用いた．基本的な記述疫学を用いて、性別、軍人の受益者区分、年齢層、疾病の状態、疾病の季節性、ワクチン接種の有無別に、転帰の数と率を求めた。兵役受給者集団におけるインフルエンザワクチン接種とウイルス干渉が関連しているかどうかを判断するために、条件付きロジスティック回帰を用いてオッズ比と信頼区間を算出し、2つの分析からワクチン接種状況を比較しました。まず、インフルエンザ以外のウイルス性呼吸器疾患の患者を、病原体が検出されなかった（汎陰性）患者と比較しました。次に、インフルエンザ陽性者を3つの異なる対照群と比較しました。第1の対照群は、すべての対照、すなわち、インフルエンザが陰性またはインフルエンザ以外の呼吸器系ウイルスが陽性の人で構成されました。第2の対照群は、インフルエンザ以外の呼吸器系ウイルスが陽性の人のみで構成されました。最後に、汎陰性の対照群とインフルエンザの症例を比較した。他の呼吸器疾患と汎陰性者との比較、および3つのケースコントロール比較について、インフルエンザシーズン中の全人口、AFCITA記録のみの人口、および現役兵のみの人口について、未調整および調整済みオッズ比を算出した。調整済みオッズ比は、ネステッド・ロジスティック回帰で変数をモデル化した後、p＜0.20の変数をすべて残し、フル・ロジスティック・モデルに追加して算出した。フルロジスティックモデルでは、有意性が残った変数のみを最終的な調整モデルに含めた。年齢層は全人口で有意に残っており、年齢層と季節性はAFCITAでワクチン接種が確認されたグループと現役軍人で有意に残っており、性別、年齢層、季節性は3つのケースコントロール比較のすべてで有意に残っていた。また、性別、年齢層、季節性のすべてが、3つの症例-対照比較において有意に残っており、これらの各変数は、全シーズンのオッズ比の調整に含まれた。また、個々の呼吸器系ウイルスの転帰についても検討し、ワクチン接種の有無で層別した。オッズ比、信頼区間、p値を算出し、個々の呼吸器系ウイルスがインフルエンザワクチン接種と関連しているかどうかを調べた。
3. 結果
2017-2018年のインフルエンザシーズンでは、11,943検体のうち4041検体（33.8％）がインフルエンザ陽性と判定された（データは示されていない）。その他の呼吸器系病原体と判定された検体は3869検体（32.4％）であった。残りの4033検体は陰性（33.8％）となりました（データは示していません）。11,943検体のうち、2474検体（20.7％）は「方法」の項で説明した除外基準に基づいて対象者から除外され、最終的に9469人が対象者となった（データは示していない）。調査対象者は、18～35歳の現役軍人で、男性が多かった（表1、表2）。調査対象者の大部分はワクチン接種を受けていました（表1、表2）。ほとんどの呼吸器系検体は、冬期（12月、1月、2月）に分析された（表1、表2）。
インフルエンザ以外の呼吸器系ウイルス陽性者は、汎陰性者と比較して、性別、予防接種の有無、罹患した季節などの内訳がほぼ同じでした（表1）。インフルエンザ以外の呼吸器系ウイルス陽性者は、汎陰性者に比べて、子どもの受益者が多く、全体的に若かった（表1）。ワクチン接種の有無で層別した人口統計学的特徴を見ると、男性の方が女性よりもワクチン接種を受けている割合が高かった（表2）。また、現役軍人は、他の受給資格を持つ人よりも接種する割合が高かった（表2）。若年層は、他の年齢層と比較してワクチン未接種の割合が高かった（表2）。検査結果の構成（その他の呼吸器系ウイルス、インフルエンザ、病原体が検出されなかった）は、ワクチン接種者にほぼ均等に分布していましたが、ワクチン未接種者は、検体がインフルエンザと判定される割合が高くなっていました（表2）。疾病と検体検査の季節は、冬が多かった（表2）。調査対象者のうち、AFCITAの接種記録を持っていたのは4549人（48.0％）、アンケートで接種状況を自己申告したのは4920人（52.0％）であった（データは示されていない）。
他の呼吸器系ウイルスが検出された人と検出されなかった人を比較すると、ワクチン接種を受けた人は、受けていない人に比べて、他の呼吸器系ウイルスに感染するオッズが19％（95％CI：0.72、0.91）低かった（表3）。年齢層を調整すると、ワクチン接種を受けた集団では、他の呼吸器系ウイルスに感染するオッズが3％低かった（95％CI：0.86、1.09）（表3）。未調整（データは示していない）では統計的に有意であったが、調整後のオッズは統計的に有意なままではなかった（p＝0.60）（表3）。ワクチン接種状況の自己申告は正確ではなく、結果に偏りが生じる可能性があるため、AFCITAでワクチン接種が確認された人のみを対象とした。AFCITAの記録によると、ワクチン接種を受けた人は、受けていない人に比べて、他の呼吸器系ウイルスに感染するオッズが5％（95％CI：0.68、1.34）低かった（表3）。年齢層と季節性を調整すると、ワクチン接種者の他の呼吸器系ウイルス感染のオッズは23％（95％CI：0.86、1.76）に上昇した（表3）。AFCITA集団における未調整のオッズ（データは示していない）も調整後のオッズ（p＝0.24）も有意ではなかった。また、2017-2018年シーズンのActive Dutyのみでウイルスの干渉を調べました。ワクチンを接種した人は、ワクチンを接種していない人に比べて、他の呼吸器系ウイルスに罹患する未調整オッズ（OR：0.97、95％CI：0.73、1.29）がわずかに低かった（表3）。年齢と季節で調整すると、これらのオッズは、ワクチン接種を受けた集団では、他の呼吸器系ウイルスに感染するオッズが20％（95％CI：0.89、1.61）高くなりましたが、未調整（データは示していません）および調整後（p＝0.24）のオッズ比は、統計的に有意ではありませんでした（表3）。
インフルエンザの未調整および調整済みオッズは、3つの対照群すべてにおいて、ワクチン接種を受けた集団で有意に低かった（表4）。調整後のORは、0.46（汎陰性の比較群）から0.51（非インフルエンザウイルス陽性の比較群）の範囲でした（表4）。3つの比較群の調整済みORの95％CIはすべて重なっており、インフルエンザ症例と比較しても各対照群間で差は検出されなかった。
*** 性別，年齢層，および季節で調整した。
ワクチン接種の有無による各呼吸器系ウイルスの陽性反応のオッズも調べた（表5）。インフルエンザワクチンは，2つのインフルエンザウイルス（Influenza B VictoriaとInfluenza coinfections）を除いて，すべてのインフルエンザウイルスを有意なレベルで保護することができた（表5）。インフルエンザB型（ビクトリア）とインフルエンザの重複感染は，いずれもワクチンを接種したコホートではオッズが低下しましたが，有意なレベルではありませんでした（表5）。
インフルエンザ以外のウイルスでは、コロナウイルスとヒトメタニューモウイルスについては、ワクチン接種者のオッズが非接種者に比べて有意に高かった（それぞれOR = 1.36、1.51）（表5）。
逆に、他のすべての非インフルエンザ呼吸器ウイルスは、ワクチン接種者ではオッズが低下しており、パラインフルエンザ、RSV、非インフルエンザウイルスの重複感染者のワクチン接種者のオッズ比は有意に低下していました（表5）。さらに、病原体が検出されなかったコホートのオッズ比は、ワクチン接種を受けた人と受けていない人で有意に高かった（OR = 1.51）（表5）。
4. 考察
インフルエンザ以外の呼吸器系ウイルスを保有し、DoDGRSチームに検査用の呼吸器検体を提出したパンネガティブな結果の6120人を調べたところ、インフルエンザワクチンを接種した人は、ワクチンを接種していないグループに比べて、他の呼吸器系病原体が確認されるリスクが低下していた。米国で行われたある研究でも同様の結果が得られています[12]。この研究では、インフルエンザワクチンの接種は、インフルエンザ以外の呼吸器系ウイルスの検出とは関連がないことがわかりました[12]。
さらに、本研究の実験データでは、インフルエンザワクチン接種を受けた人では、コロナウイルスとヒトメタニューモウイルスの検出確率が上昇していました。我々の研究と同様の結果を得た研究では、インフルエンザワクチン接種とRSV、アデノウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ライノウイルス、コロナウイルスとの間に関連性は認められませんでした[12]。
同じ研究では、パラインフルエンザとインフルエンザワクチン接種との間に有意な関連性が認められましたが、小児と成人を比較した場合、その関連性は逆になっていました[12]。今回の疾患別調査では、コロナウイルスとヒトメタニューモウイルスにウイルス干渉の傾向が見られましたが、2つの特定の呼吸器系ウイルス（パラインフルエンザとRSV）は、インフルエンザワクチン接種との関連で有意な防御効果を示し、その他のすべてのウイルス（アデノウイルス、ヒトボカウイルス、ライノウイルス／エンテロウイルス）は、有意ではないものの、ワクチン接種との関連で防御効果を示しました（表5）。
ウイルスの干渉については、3つの非インフルエンザ対照群がワクチンの効果に与える影響を評価することで、追加の検討が行われました（N = 9469）。3つのグループの調整済みORは0.46から0.51で、95％信頼区間はほぼ同じで、ワクチン効果に5％の差があることになります。3つの対照群のワクチン効果に微小な差があることから、ウイルス干渉の概念は支持されません。
インフルエンザワクチンの効果を算出するために、テストネガティブ試験デザインがよく利用されます。このタイプの研究では、インフルエンザ様疾患に罹患した被験者を募集し、呼吸器検体を採取し、病原体を特定するための診断検査を行い、個人のワクチン接種状況を把握します[18], [19], [20], [21]。ワクチン関連ウイルスの干渉現象は、ワクチン接種によって他の呼吸器疾患への感染リスクが変化しないという、テストネガティブなワクチン効果研究の基本的な前提に反するものです。本研究の結果は、テストネガティブのインフルエンザワクチン効果研究におけるバイアスの可能性を支持するものではありません。テストネガティブ試験デザインでは、患者はインフルエンザ様疾患に罹患している必要があります。集団が病気でなければならないため、ワクチンを接種した集団が非接種の集団と比較して他の呼吸器系ウイルスに感染している可能性が高ければ、その分、インフルエンザに感染している可能性は低くなります。これらの研究にバイアスがかかると、ワクチンの効果が過大評価される可能性があります。
インフルエンザワクチンの接種は、すべての現役軍人に義務付けられています[13]。そのため、現役軍人のみを対象とした予防接種効果の研究は、これまでに方法論的に無効であることが示されており、解釈できない結果になることも少なくありません [22], [23]。強制接種の潜在的な問題を検討するために、受益者区分をロジスティック回帰モデルに含めました。受益者区分は有意ではなかったため、最終的なロジスティックモデルには含めませんでしたが、その後、現役軍人を他の集団から分離し、この集団におけるウイルスの干渉を計算しました。調整前モデル、調整後モデルともに、現役兵におけるウイルス干渉の有意な証拠は得られませんでした。したがって、この大部分の人口が、前述のワクチン効果の研究とは逆に、研究結果を歪めることはないと考えられます。
本研究の限界は、インフルエンザワクチン接種と呼吸器系ウイルスとの間に因果関係があるという仮定にあります。おそらく、呼吸器系疾患の罹患率に影響を及ぼす他の要因があったと思われます。条件付ロジスティック回帰分析での調整により、呼吸器系疾患に影響を及ぼす可能性のあるいくつかの要因を考慮することが試みられました。また、本研究では、AFCITAでデータが得られなかった場合、自己申告によるワクチン接種状況に依存しています。これは、これらの患者の多くが基地外の診療所で診察を受けており、AFCITAでは必ずしも追跡されていないためである。しかし、AFCITAのデータが入手できない場合には、自己申告によるワクチン接種状況を補足するために、自己申告のワクチン接種データを含めました。自己申告のデータは比較的正確であると想定される。自己申告データが調査結果を歪めていないことを確認するために、AFCITAの記録がある人については、ウイルスの干渉についてのみ調査した。調整前モデル、調整後モデルともに、AFCITA接種者におけるウイルス干渉の有意な証拠は示されなかったため、接種記録の有無が調査結果を歪めることはないと思われる。
5. 結論
インフルエンザワクチン接種に伴うウイルス干渉については、これまでにも調査が行われている[7], [8], [9], [10], [11], [12]。しかし、本研究は、高度にワクチン接種された国防総省の職員を対象に実施された初めてのウイルス干渉研究であった。本研究では、性別、年齢層、受益者区分、ワクチン接種の有無など、多様で分散した集団を対象としました。さらに、集団の規模が比較的大きく、これまで個別にウイルス干渉を調査していなかった多数の呼吸器系病原体が調査されました。
この研究の全体的な結果は、ウイルス干渉とインフルエンザワクチン接種の関連性を支持する証拠はほとんどありませんでした。個々の呼吸器系ウイルスの結果は様々で、ウイルス干渉を否定するものもありました。また、インフルエンザワクチンを接種した人は、ワクチンを接種していない人と比較して、病原体が検出されず、インフルエンザのリスクが減少する可能性が高いことが分かりました。ウイルス干渉の特徴を明らかにし、インフルエンザワクチンの有効性に関するテストネガティブデザインの有効性を検証または否定するには、さらなる研究が必要です。
免責事項
本論文で述べられている見解は著者のものであり、必ずしも国防総省や米国政府の公式な方針や立場を示すものではない。
競業利益の宣言
著者らは，本論文で報告された研究に影響を与えると思われる既知の競合する経済的利益や個人的関係がないことを宣言する。
翻訳ここまで。
