広域抗ウイルス剤イベルメクチンの宿主核内輸送インポーティンα/β1ヘテロダイマーに対する標的性

Sundy N.Y.YangaDavid A.Jansa

ハイライト

・FDAが承認した広域抗ウイルス小分子イベルメクチンは、宿主のインポーティンα/β1ヘテロダイマーを標的とする。

・イベルメクチンは、宿主のインポートα/β1ヘテロダイマーを解離させ、再合流を防ぐことができる。

・イベルメクチンはDENVだけでなく、WNVやZIKVなどヒトの健康にとって大きな負荷となるウイルスを抑制することができる。

・イベルメクチンは、フラビウイルスやその他の病原性ウイルスによる感染症の治療薬として有望視されている。

概要

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）-1、インフルエンザ、デングウイルス（DENV）などのRNAウイルスによる感染症は、世界中の人々の健康に大きな負担を与えている。RNAウイルスは感染した宿主細胞の細胞質で複製するが、核はHIV-1やインフルエンザの感染サイクルの重要な段階の中心であり、DENVの非構造タンパク質5（NS5）の重要な標的となって宿主の抗ウイルス応答を制限している。我々は以前、低分子化合物イベルメクチンがHIV-1インテグラーゼの核侵入を阻害することを明らかにし、その後、イベルメクチンがDENV NS5の核輸入を阻害し、HIV-1やDENVなどのウイルスによる感染を制限することを明らかにした。我々は、イベルメクチンの幅広い抗ウイルス活性が、インテグラーゼやNS5などの積荷の核内移行に関与する宿主インポーティン（IMP）α/β1核輸送タンパク質を標的とする能力に関連していることを、ここで明らかにした。
我々は、イベルメクチンがIMPαのアルマジロ（ARM）反復ドメインに結合して、IMPαの熱安定性とαヘリシティに影響を与えることにより、前形成IMPα/β1ヘテロダイマーの解離とその形成を阻止できることを初めて明らかにした。我々は、イベルメクチンが細胞内でNS5-IMPαの相互作用を阻害することを、定量的二分子蛍光相補法を用いて示した。最後に、イベルメクチンがDENVに関連するウエストナイルウイルスによる感染を低濃度（μM）で制限できることを初めて示した。イベルメクチンは寄生虫の適応症としてFDAに承認されているため、幅広いスペクトルの抗ウイルス剤として注目されるに違いない。