インフルエンザ流行への備えと対応に向けた数理モデルの活用
ジョセフ・T・ウー、ベンジャミン・J・カウリング
HHSパブリックアクセス
実験生物学・医学（ニュージャージー州メイウッド市）
元記事はこちら。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3178755/
概要
インフルエンザの大流行は歴史を通じて発生しており、相当な超過死亡率と罹患率を伴っている。感染症の数理モデルは，その基礎となる生物学的メカニズムに基づき，流行過程を定量的に記述することを可能にする。過去10年間、数理モデルはパンデミック対策のために広く利用されており、インフルエンザの流行速度や代替対策の有効性を詳細に予測することが可能である。2009年の新型インフルエンザ流行の初期には、数理モデルがウイルスの伝播の追跡、パンデミックの時間経過の予測、大規模ワクチン接種の影響評価に使用された。数理モデルはインフルエンザのパンデミック対策に大きく貢献したが，血清学的データのような重要なサーベイランス情報がないため，パンデミック対策のリアルタイムツールとしての利用は現在のところ限定的である．数理モデルは、2009年のインフルエンザパンデミック時のサーベイランスデータの解析と解釈、既存のパンデミック監視システムの限界を明らかにし、将来のインフルエンザやその他の新興感染症の流行に対処するためにこれらのシステムをいかに強化すべきかを導く上で有用なフレームワークを提供した。
背景
インフルエンザのパンデミックは歴史上、何度も発生している。20世紀における3回のインフルエンザ・パンデミックは、大幅な超過死亡率と罹患率をもたらしました[1] 。 1997年に高病原性鳥インフルエンザA/H5N1株が出現したことにより[2]、次のパンデミックに対する懸念が高まっています。計画決定の指針となる経験則が限られている中、数理モデリングは、パンデミック緩和戦略の計画立案を促進する重要なツールとなっている。これらのシミュレーションアプローチは、人々の間で感染が広がる方法を明示的に考慮しており[3]、パンデミック間の「平時」において、インフルエンザの動態を特徴付け、代替介入戦略の潜在的影響を探るために広く用いられ、パンデミック計画に貢献した。
21世紀の最初の10年間は，東南アジアの鳥インフルエンザウイルスから新たなパンデミックが発生するのではないかと予想されていましたが[4]，2009年初めに北米の豚インフルエンザウイルス系統からパンデミックウイルスが発生したことは，やや予想外でした[5] ．数理モデル技術は，2009年のインフルエンザパンデミックが進行中の「戦争時」に，疾患の伝播性と重症性に関する情報提供と，ワクチン割り当て計画の支援として利用されています．
このショートレビューでは、数理モデルに関する一般的な背景を説明し、インフルエンザの流行に対する備えと対応策の立案における数理モデルの貢献と限界について明らかにする。次に，2009年のインフルエンザ・パンデミックの文脈で，数理モデリングの予測的価値について論じる．ここでは、パンデミック対策における数理モデリングの様々な応用について幅広く概観することを目的としており、このテーマで行われたすべてのモデリング研究を詳細にレビューすることは目的としていない。
数理モデル
感染症のダイナミクスを記述するために数理モデルを適用することは、病気の伝播に関する仮定とデータを、流行が時間と空間を通じてどのように発展するかを定量的に推定する体系的な方法である。古典物理学では、慣性と重力（物理法則の仮定）、物体を投げる力と角度（データ）を物体の軌道（予測）に変換することで、物体の動きを予測するのと同様の方法が用いられている。ヒトの間で感染症が流行するのは、感染物質が直接、環境中の宿主や動物を介してヒトに感染することが原因である。また、病気の伝播は、病原体と宿主の両方の生物学的特性や、社会的、行動的、環境的要因に依存することがある。感染症の動態は非常に複雑であるが，多くの場合，比較的簡略化されたモデルによって，伝染病の動態の本質的な特性を記述することができる[6]．
最も単純な伝染病モデルでは、サイズNの閉じた大きな集団は、3つのクラスの個体に分割されます。感染性、感染性、回復性の3つのクラスに分けられる（図1）。すべての個体は、感染しやすさ、感染した場合の感染力、および病気の伝播に伴う混合行動の点で同一であると仮定します（いわゆる均質混合仮定）。すべての個体が疾病動態の点で同一であるという仮定は、個体を集合的な「区画」にグループ化することを可能にする。このようにして得られたSIR（Susceptible-Infectious-Recovered）モデルは、さらに2つの仮定に基づいて、時刻tにおける各区分の個体数（S（t）、I（t）、R（t））を記述するために使用することができる。第一に、任意の小さな時間間隔Δtの間に感受性個体が感染する割合は、感染性個体の有病率に比例すると仮定する。第二に、感染者は平均感染期間1/αの後、長期間の免疫を獲得して回復する。これらの仮定は、流行のダイナミクスを記述する以下の式に置き換えることができる。
この単純なモデルによって生成される流行曲線は、典型的な流行の特徴をとらえている。(1)感染者数は流行の初期に指数関数的に増加する。(2)流行曲線は単峰性で、感受性プールが十分に枯渇したときにピークに達する（図1）。SIRモデルは一見単純に見えるが、最近のパンデミックインフルエンザに関する研究の多くは、この基本的なモデル構造から構築されている。このモデルは、年齢や空間的位置などの要因による感染動態の変化を含めるように拡張することができる。上記の方程式は決定論的なプロセスを記述しているが，ダイナミクスに確率性（ランダムな変動）を認めることは簡単であり，これは流行の初期段階を記述する場合に特に重要である[6]．
図1 感受性・感染性・回復性モデルの模式図（左）と、それが生成する典型的な流行曲線（右）。
数理疫学の根幹をなすのは3つの疫学パラメータである。(i)基本繁殖数R0：完全感受性集団で流行が始まったときに、指標となる症例が生み出す二次症例の平均数（繁殖数Rも同じ定義だが、完全感受性集団を必要としない）、(ii)平均世代時間Tg：指標症例が感染してから他の個体に感染するまでかかる平均時間、(iii)流行拡大率rである。R0 < 1であれば，大流行は広範な感染を引き起こすことなく終息する．R0 < 1であれば，アウトブレイクは広域感染を引き起こすことなく消滅する．R0 > 1であれば，アウトブレイクが流行につながる可能性があり，世代時間が短いほど成長率は高くなる．部分感受性集団を考えた場合の繁殖数Rについても同じ結果が成り立つ。R0、Tg、rの定義はモデルに依存しないが、流行データからこれらのパラメータをモデルに基づいて統計的に推論すると、モデルの想定構造に敏感に反応する可能性がある[7]。SIRモデルでは、基本繁殖数はR0＝βN/α、平均世代時間はTg＝1/α、流行成長率はr＝（R0-1）/Tgとなる。
基本繁殖数R0は、新興病原体の流行可能性を示すだけでなく、流行期間中の集団の感染割合（最終的な攻撃率）や、介入によって流行を制御または緩和できる可能性の程度を推定するための重要なパラメータである。例えば、最終的な感染率はR0が1を超えると急激に増加するのが一般的である（図2）。この関係の重要な帰結は、拡大する流行を止めるために全人口にワクチンを接種する必要はない、ということである。例えば，SIRモデルでは，1-1/R0（クリティカルカバレッジと呼ばれる）の割合でワクチンを接種すれば，繁殖数を1以下に押し下げ（図2），流行が本格化することはない[3, 6] ．さらに，クリティカルカバレッジに達していなくても，R0が1より適度に大きいだけなら（図2），群衆免疫力が高まるためにワクチン接種による攻撃率は大きく低下する可能性も考えられる．したがって、R0を適時かつ正確に推定することで、出現した伝染病の潜在的な影響と制御可能性を迅速に評価することができるのです。
図2 最終的な攻撃率とクリティカルカバレッジのR0に対する非線形依存性
パンデミック対策の指針としてのモデルの活用
疫学的パラメーターの推定 過去の流行データ（肺炎やインフルエンザの死亡率など）と数理モデルを組み合わせることで、いくつかの研究グループは、1918年、1957年、1968年のパンデミック時にR0のほとんどが1.2～3の範囲にあると一貫して推定しました[8-10]。同様に、パンデミックインフルエンザの平均発生時間はおよそ2～4日と推定しました[11-14]。この疫学パラメーターによりインフルエンザパンデミック準備・対応計画の基準フレームが提供されました。これらの推定値をパラメータとした疫学モデルが構築され、様々なパンデミック緩和戦略の潜在的な有効性を評価するために使用された[15]。
世界的な感染拡大の速度と渡航制限の有効性の予測 早くも1980年代には、感染因子の世界的な広がりを研究するために数理モデルが使用されている。Longiniらは、各集団をSIRシステムとして表現し、異なる集団の伝染病ダイナミクスを国際旅行によってリンクさせたこの方法を開拓した[16]。最近の感染因子の世界的伝播に関するモデリング研究では、基本的に同じモデル構造を用い、モデルの現実性を高めるためにより多くの集団をシミュレーションした。これらのモデリング研究では、パンデミックインフルエンザのR0とTgがもっともらしい範囲の場合、新種ウイルスは起源集団に出現してから数ヶ月で世界に拡散すると結論付けている[17-19]。さらに、渡航制限は、パンデミックインフルエンザの国際的な広がりを遅らせるのに、ほとんど効果がない。なぜなら、種をまいた集団で流行を引き起こすには、わずかな数の輸入例があれば十分だからである。感染者数は発生母集団で指数関数的に増加し、無症状の感染者が病気を伝播する可能性があるため、国際的な播種を阻止する唯一の方法は、発生母集団からの旅行とそこへの旅行を完全に禁止することですが、これは現実的ではありません。
封じ込めと緩和策の有効性の評価 過去 10 年間のインフルエンザ流行に対する備えの必要性は、感染症モデリングにおける実質的な進歩である大規模なエージェントベースの疫病シミュレーション[11, 13-15, 20, 21]の開発を強く後押ししている。人口統計学や疾病状態などに基づいて集団を分割し、その区画内の個体数を経時的に追跡する区画モデルとは異なり、エージェントベースシミュレーションでは、各ノードが1人の人間（「エージェント」）を表し、各辺が2人間の疾病伝播可能経路を表すネットワークとして集団をモデル化しています（図3）。エージェントベースシミュレーションでは、コンパートメントモデルを用いたシミュレーションでは困難で面倒な、世帯の人口統計、個人を対象とした介入（例：症例の隔離、接触者の抗ウイルス予防）、空間的不均質性などを容易に考慮することができます。
図3 エージェントベースシミュレーションのための感染ネットワークの模式図
FergusonらとLonginiらは、詳細な人口統計データと空間データをパラメータとした大規模な確率的エージェントベースシミュレーションを用いて、早期発見と大規模な抗ウイルス剤による予防と検疫を含む積極的な封じ込め策により、R0が1より小さい場合、理論的にはパンデミックウイルスを発生源（地方と仮定）で封じ込めることができると結論づけた。 しかし，パンデミックウイルスの伝播性に関連する高い不確実性と多重導入のリスクを考えると[22]，持続的な封じ込めの確率は高くなく，すべての国に対して緩和戦略が必要となるであろう。これらのモデリング研究は、国家的なインフルエンザパンデミックへの備えと対応計画を考案するよう各国に助言する上で重要な役割を担っています[23]。
インフルエンザパンデミックのエージェントベースシミュレーションでは、インフルエンザパンデミックを最も効果的に緩和するには、インフルエンザ抗ウイルス治療と予防、そして検疫、隔離、学校閉鎖、コミュニティの社会的距離、職場の社会的距離といった非薬品的介入を組み合わせる必要がありそうだと示唆された[15] 。実際、1918年のインフルエンザパンデミックからの過去の流行データの数学的解析では、長期の非薬品的介入が病気の伝播を減らすために大きな効果があることが示唆された。 これらの介入の中で、学校閉鎖は最も注目されており、多くの国のパンデミックインフルエンザ対策計画に含まれている[26, 27] 学校閉鎖の有効性に関する証拠を得るために、いくつかのモデル研究では、学校の定期休暇や反応性学校閉鎖中の季節性インフルエンザの感染動態の変化を評価した[28-31] 。 しかし、その結果はまちまちであり、仮に学校閉鎖が本当に有効であるとしても、攻撃率を大幅に減少させるためには、長期間にわたって高いコンプライアンスで実施されなければならないことがシミュレーションによって示唆された。その結果、インフルエンザ流行時の地域感染を減らすための学校閉鎖の効果や実現可能性については、まだほとんどコンセンサスが得られていない[30]。
抗ウイルス戦略の最適化 抗ウイルス薬の備蓄は、多くのインフルエンザ対策計画の主要な要素です[23]。 例えば、2009年のインフルエンザ流行前、米国は人口の25％を治療できる量の抗ウイルス薬を備蓄していました[32] 。 11-14, 17, 20, 21, 34, 35] これらの研究は、治療のみの戦略と比較して、標的を絞った予防が流行期間中に実施されれば、流行規模の縮小という点で抗ウイルス剤の備蓄を効率的に利用できることを一貫して示しています。大規模な抗ウイルス剤介入の潜在的な有効性を示す一方で、数理モデル研究は、薬剤誘発性抗ウイルス剤耐性の潜在的リスクに関する定量的評価も提供しています[19, 36-40] 。特に、これらの研究は、パンデミックの初期段階で適合コストの低い薬剤誘発耐性株が出現すると、その株がその後、野生型に代わってパンデミックの優勢株として現れると強調しています。そのため、重症例に対する効果的な治療ができなくなる可能性がある。この耐性リスクを低減しようと、数理モデルに基づいて新しい戦略が提案されている。たとえば、二次抗ウイルス剤を備蓄し、パンデミックの初期段階で一次抗ウイルス剤の補助として使用するという考え方である[19, 37]。
ワクチン接種戦略の最適化 ワクチンは、新型インフルエンザに関連する罹患率と死亡率を低減するための長期的な解決策である。しかし、ワクチンがパンデミック感染からの保護を提供するためには、ワクチン株がパンデミック株と抗原的に類似している必要がある。そのため、パンデミック株が分離されるまで、ワクチンの製造は開始できません。ワクチン製造のリードタイムは通常4-6ヶ月以上であるため[41]、パンデミックワクチンは、パンデミックの展開とともに深刻な不足に陥る可能性が高い。このため、パンデミック前に製造され、潜在的なパンデミック株からなるプレパンデミックワクチンを備蓄することが提案されている。これらのワクチンと実際のパンデミックウイルスとの抗原性の一致は、ある程度の防御を与えることができるかもしれないが、せいぜい中程度であると予想される[42]。
一連のモデル研究では、パンデミックの初期段階においては、R0が比較的低い可能性が高いため、低効力または低カバレッジの標的ワクチン接種であっても、疾病伝播の減少にかなりの影響を与える可能性があることが強調されている。 [パンデミックワクチンやプレパンデミックワクチンの限られた量の使用を最適化するために、いくつかのグループが数理モデルを用いて、異なるワクチン接種戦略の公衆衛生上の利益を評価した[44, 45, 47-51] 学童はインフルエンザ感染の中核グループを構成するため、ほとんどの研究が、群れ免疫の非線形効果により、彼らにワクチンを接種すれば感染を大幅に減少できると結論づけている。これらの研究は、（米国を含む）各国に対して、季節性及びパンデミックインフルエンザワクチン接種の推奨に学童を含めるように影響を与える重要な役割を果たした[52, 53]。
介入の物流要件の評価 伝染病の数理モデルは、介入の物流的実現可能性を評価するために、運用上の制約を考慮するように簡単に拡張することができる。例えば、天然痘と炭疽菌によるバイオテロ攻撃の初期のモデリング研究では、コンタクトトレーシングと抗ウイルス剤の散布を行うマンパワーの利用可能性が、対応戦略の有効性を制限する重要な要因であることが強調された [54, 55]。2009年のインフルエンザ流行時には、香港で重症例に対する回復期血漿（実験室で確認された症例から採取）の有効性を評価する研究が実施された[56]。この治療法の潜在的な有効性に動機づけられ、数学的モデリング研究は、中程度の深刻なパンデミックと香港と同様の輸血能力において、回復した成人のごく一部から血漿を収集する集団全体のプログラムは、リアルタイムで重症患者のかなりの割合を治療するために十分な回復期の血漿を採取できることを示していた[57]。
2009年インフルエンザパンデミック時のモデル活用について
平時」の数理モデルによる予測は、株固有の感染動態に関する不確実性に対してロバストであり、パンデミック（H1N1）2009（pdmH1N1）の初期波にも適用可能であったものがある。例えば，渡航制限と国境審査は，非常に孤立した集団を除いてpdmH1N1の国際的な広がりを遅らせるのに有効でないと予測され，世界保健機関（WHO）によって推奨されなかったため，ほとんどの国がパンデミック株の侵入を積極的に防止しようとしなかった [17, 58-61] ．さらにほとんどの保健当局が，2009年4月のWHO世界流行警報を発して数か月以内に局所流行する可能性に十分備えていた．これらのモデリング予測は、おそらくWHOが2009年のパンデミックの間（2003年の重症急性呼吸器症候群の流行時とは異なり）旅行警報を出さなかったことに影響を与え[62]、結局pdmH1N1ウイルスの国際伝播の速度と一致するものであった。
pdmH1N1の急速な世界的拡散は、封じ込め戦略が賢明でないことを示唆し、2009年インフルエンザパンデミックの到来を発表した直後、WHOは各国が封じ込めではなく、局所的緩和のための戦略に焦点を当てるべきと勧告した[63]。いくつかのグループは、パンデミックの初期段階における学童をターゲットとした大規模なワクチン接種が、広範なもっともらしいシナリオにおいて、最も効率的にワクチンを使用することができると一貫して結論付けた[47, 50, 64, 65] 。しかし、ワクチンの製造に少なくとも4～6ヶ月を要することを考えると、パンデミックワクチンが利用可能になる頃には、ほとんどの国でパンデミックの初期の波はほぼ収まっているであろう。したがって、その段階での大規模なワクチン接種は、おそらく罹患率と死亡率の減少において限られた価値しか持たず、より適切な問題は、最初の波の後のワクチンの最適な使用であった。最近のモデリング研究は，最適なワクチン接種戦略が一般にワクチン接種を開始する流行の段階に依存することを示唆した[48]．
2009年のインフルエンザパンデミックでは、状況認識と公衆衛生の意思決定のために、数理モデルが「戦時中」にも使用された。初期には流行の経過を予測することができなかったが、流行がピークに達すると、流行がいつまで続くか、そして最終的な感染率を正確に予測することができたのである[66]。英国では，インフルエンザ様疾患の報告に年齢構造化された数理モデルを当てはめることで，流行の経過を時系列で追跡し，2009-10年冬の流行のタイミングと規模についてタイムリーに予測することができた[65]．この結果は、その後、2009年春の波で英国のある地域の子どもたちの間でかなりの感染率を示した血清学的データで検証された[67]。
インフルエンザのパンデミック対策は、過去のパンデミックに関する疫学的な理解に基づいて策定されたため、2009年のパンデミックが始まったとき、R0とTgの推定は、政策立案者が迅速に対策計画を見直すために、公衆衛生上の最重要事項であった。pdmH1N1の出現と世界的な広がりの直後に、そのR0とTgは過去のパンデミックインフルエンザウイルスの範囲内に収まると推定され、このパンデミックは以前のものよりも深刻化する可能性がないことを示唆しました[68-70]。次に、パンデミックが医療と経済システムに与える負担を評価するために、感染攻撃率と重症度（例：症例死亡率）を推定することが、より困難な課題であった。既存のインフルエンザパンデミックサーベイランスシステムは、通常、検査で確認されたpdmH1N1患者、またはインフルエンザ様疾患で地域のヘルスケアシステムに来院した患者数を追跡していたが[71]、すべての感染者が治療を受けるわけではないので、これは実際の感染者数の氷山の一角に過ぎない。 [72] 異なる年齢層における感染数の正確なカウントがなければ、2009年のパンデミックの初期段階で行われた数理モデル研究は、典型的なモデリングの仮定に基づく予測よりも学齢期の子どもに偏ったpdmH1N1感染の年齢分布を予測できなかった[65、73] pdmH1N1の攻撃率、重症度、その他の重要な疫学特性の正確な推定が可能になったのはパンデミックが始まって数ヵ月後だった[67、74-77]。
考察
インフルエンザのパンデミックはめったに起こりませんが、深刻なパンデミックの場合、世界中で何百万人もの死者が出る可能性があり、公衆衛生にとって大きな脅威となります。2009年のパンデミックは軽度から中程度の重症度にとどまったが、次のパンデミックはより深刻になる可能性があり、各国は、確率は低いものの深刻なパンデミックの影響に備えるため、パンデミック計画を更新し続けることになる。数理モデルは、感染症データの解析や解釈、流行の経過や潜在的な介入策の影響の予測に使用できる体系的な枠組みを提供するものである。
パンデミック間期における数理モデルの使用は、過去のパンデミックインフルエンザウイルスの疫学的特徴に関する貴重な情報を提供した。このような過去のパンデミックに関する理解をもとに、数理モデル研究者はシミュレーションモデルを構築し、パンデミックウイルスが国際航空網に接続された都市で拡散すると、数カ月以内にすべての国に到達することが避けられないことを示したのである。また、これらのコンピュータシミュレーションは、他の方法では経験的に評価することが難しい、あるいは不可能な、さまざまなパンデミック封じ込め・緩和戦略の有効性を評価するための体系的なプラットフォームを提供している。特に、これらのモデリング研究は、大規模な抗ウイルス剤の介入とワクチン接種のもっともらしい結果について、十分に文書化されたガイドラインを提供した。これは過去にも現在にも、国家的なインフルエンザパンデミック計画の主要な構成要素である。
数理モデルは「平時」にはその価値を発揮するが、2009年のインフルエンザ・パンデミック時には、一般にリアルタイムで流行の規模と重症度を正確に予測することはできなかった。特に、軽症や重症に至る感染者の割合に関する情報は、正確なモデルの定式化とパラメータ化に必要であったが、ほとんどの環境において、利用可能な監視データの解釈が困難であったことが、重大な制約の一つであった。 [43, 65] 特に、もし血清学的データがパンデミックの初期に利用可能であったならば、年齢別の発症率と重症度を推定し、パンデミックウイルスに対する異なる年齢層間の感受性の潜在的差異を引き出すのに非常に有効であったろう[43, 65, 67] 。そのデータは、症候性の割合や医療機関受診行動の偏りを調整した実験室確定患者数またはインフルエンザ様疾患率の使用に伴う不確実性を大幅に低減できたであろう[67, 74]。
結論として、2009年のパンデミックの際、数理モデルは「戦時中」のリスク評価ツールとしては限界を示したが、それでもパンデミック対応において重要な役割を果たしてきたといえる。数理モデルを用いることで、既存のパンデミックサーベイランスシステムの弱点を明らかにし、将来のインフルエンザやその他の新興感染症の流行に対処するために、これらのシステムをどのように強化すべきかを導くための体系的な枠組みが提供されたのである。表1は、このレビューで取り上げた、インフルエンザのパンデミックへの準備と対応に関する数理モデリングの貢献と限界の概要を示している。この表は、このテーマに関する数理モデリング研究のほんの一部を取り上げているに過ぎない。我々は、数理モデルが今後も感染症対策において重要なツールであり続けることを想定している。
表1 インフルエンザのパンデミック対策と対応に関する数理モデリングの貢献と限界
謝辞
本研究は、米国国立衛生研究所感染症モデル研究プログラム（助成番号1 U54 GM088558）のハーバード大学感染症ダイナミクスセンターの支援、および香港大学助成委員会のエリアオブエクセレンススキーム（助成番号AoE/M-12/06）の支援により行われた。
論文情報
Exp Biol Med（メイウッド）。著者原稿; PMC 2012 Aug 1で閲覧可能。
最終編集版として出版。
Exp Biol Med (Maywood)。2011 Aug 1; 236(8): 955-961.
2011年7月4日オンライン公開。
pmcid: pmc3178755
NIHMSID: NIHMS317699
PMID: 21727183
Joseph T Wu1,*、Benjamin J Cowling1
1香港大学李嘉誠医学部地域医療学科および公衆衛生学部（香港
*著者および転載許可申請者。Joseph T. Wu, 香港大学李嘉誠医学院公衆衛生学部, Units 624-7, Cyberport 3, Pokfulam, Hong Kong. Tel: +852 3906 2009; Fax: +852 3520 1945; kh.ukh@uweoj
