#28　自己免疫疾患である乾癬患者の免疫は上がっているのか下がっているのか？　免疫学　乾癬自己実験

2024年（5）

自己免疫疾患である乾癬患者の免疫力は上がっているのか下がっているのか？

　ここ、もやもやしたり、すごく気になりません？主に患者のネットの書き込みを見ていると、ここが統一されていないんです。大体こういうことが書いてあります。基本的には、乾癬は自己免疫疾患で、免疫システムの過剰反応である。本来なら自分を守る免疫が間違って自分を攻撃してしまっている。なので、免疫力が強すぎる。上がりすぎているから乾癬が出ているので、下げなければならないという人がいます。これはわかります。しかし、全く逆で、免疫力が弱すぎる。下がりすぎているから乾癬が出ているので、上げなければいけないという人もいます。私もそう思っていました。これはおそらく、直接説明した医師や、見た情報によって違ってきているのだと思います。ネットを見ればわかりますが、確かに、医師などの専門家や製薬会社のサイトによっても、免疫異常というのは共通ですが、その詳細に関しては言っていることは違っています。でも、免疫力が上がりすぎているというのはあっても、下がりすぎているというのはなく、治療の選択肢にあるのは免疫抑制剤で免疫を上げる薬は見当たりません。なので、現状の自己免疫疾患の治療法は基本的に免疫を上げるのではなく、下げるという方法なのだと思います。

　乾癬は自己免疫疾患で、免疫システムの過剰反応である。本来なら自分を守る免疫が間違って自分を攻撃してしまっているというのは、現代の医学の定説です。仮にこれを正しいとして、私は素人なので、最低限ちゃんと勉強していない状態で、これだけ見ても、ちょっと意味がわかりませんでした。
　「攻撃力が強すぎる」と「間違っている」は別物ですよね？おそらく免疫の経路は個別にちゃんと決まっている。「攻撃力が強すぎる」は、経路は正しいけれど、力が強すぎて、結果として危険なもの（免疫学では非自己）以外である自分を攻撃してしまっている。これに対して、「間違っている」は、自分と異物（免疫学では非自己）を間違えて自分を攻撃したので経路が違っているということですよね。つまり、「攻撃力が強すぎる」は強弱が正確にはたらかないことで、「間違っている」は認識が正確にはたらかないことになる。
　それにやっぱり、疲れて免疫力が落ちたな、感染症にかかりやすくなったなという時に乾癬は悪化するんですよ。扁桃腺摘出手術をした時も、膿が溜まっていたらしいし。私は誤診でずっと乾癬だとわからなかったし、ネット黎明期だったことや、就職氷河期世代でいっぱいいっぱいだったのもあり、病気について調べていませんでした。だから経験則から、ずっと免疫力が低下すると乾癬が悪化すると思っていました。なので、ネットで調べると逆とされていたので、とても驚いたし困惑したのです。

　何となく、ずっとそのままでした。だから、マンガでわかる免疫学を読んだ時に思ったのは、免疫力は一概に上がっているとか下がっているとは言えないのではないか？おそらく、上がっている経路と下がっている経路が混在しているのではないかということです。
　あと、この本にもミトコンドリアや肝臓なんて出てこないので、私の説はみんなに相手にされないのだと思いました。（#25で読みましたが、諸事情で現在2025/04は非公開にしています）

マンガでわかる免疫学

　現代の医学では、乾癬はTh17細胞の過剰な活性化が病態の主な中心とされているので、標準治療はその経路を抑えることに主眼を置いています。

生物学的製剤の例（乾癬治療ピラミッドの頂点　すごく高い）
IL-17阻害剤　　　　コセンティクス　トルツ　ルミセフ
IL-23阻害剤　　　　トレムフィア　スキリージ　イルミア
TNF-α阻害剤　　　  ヒュミラ　レミケード　エンブレル

　就職氷河期世代でひきこもりの私には、高額療養費制度でも高いので（もちろん付加給付なんて知りませんでした）、使ったことはありませんが、効くということは、Th17経路を抑えるというのは有効なんだと思います。つまり、Th17経路は上がりすぎている。
　でも、生理周期など乾癬が悪化するときは、疲れて感染症にかかりやすくなるので、確実に免疫は落ちているはずなんです。だから、Th17経路は上がっているけれど、他は下がっているのではないかと考えました。上がっている経路と下がっている経路（具体的にどこかは不明）が混在している。また、おかしなことを言っていると思われるかもしれませんが。とりあえず、免疫異常というところまでは一緒ということにして話を進めます。

　樹状細胞は大事。本にたくさん出てきた。ここへのアプローチでTh17経路を抑制する方法もある。でも、このさらに上の特定が難しいっぽい。樹状細胞は、自然免疫と獲得免疫をつないでいて、両方に関係しているし、すごく怪しい。関西弁だからかもしれない。でも、ここがおかしくなれば、上がる経路と下がる経路が混在するのは可能なはず。

ここでも出てきたし。ケブネル現象（乾癬は肘や膝、腰など擦れやすいところによく出る）は、樹状細胞を刺激するからだし。でも、そもそも刺激があるから出やすいってひどくないですか？そんなのに反応する必要ある？けれど、物理的な擦れや外傷がないところにも出るので、悪化要因の一つに過ぎないですよね。

自己免疫疾患とは？

　というわけで、いよいよ、自己免疫疾患の項目です。本来は自分の体に対して免疫反応が起こってはいけないが、起こってしまうと自己免疫疾患。

　
なるほど。やっぱり難しい。そういう簡単な話でないことは、何となく感じていました。

似ているから間違った。

🤦‍♂️
でもほらやっぱり、ここがおかしくなると、下がる経路と上がる経路（乾癬だとTh17経路）が混在するのが可能になる。全体的に下がって、Th17経路だけ上がるのか、Th17経路が上がりすぎることで、他の経路が相対的に下がるのかは不明。

　
　P222の感染症がきっかけで自己反応性T細胞が間違って活性化するというのが意味がわからなかったけれど、②のことだと思います。適応免疫の前に自然免疫が戦うことで、炎症反応を引き起こす。そしてこの炎症反応は、自分の組織を壊して自己抗体を露出させ、自己反応性リンパ球を活性化してしまうことがある。（P196）

　思考過程が追えるように読んだ本は順に書いてきましたが、もう考察で残りはあと少しなので、基本的な流れはそのままで、その後に読んで補強した本は、その流れに入れてしまうことにします。

　あとは、本庶先生がおしゃっていた免疫はアクセルとブレーキというやつ。これは強弱の間違いだと思う。

　
　本庶先生がノーベル賞を受賞された時は、「免疫はアクセルとブレーキのバランス」とよく報道でやっていました。でも、それだけ見てもよくわからなかったので、ネットで軽く調べてみると、シーソーの絵とかが多いですが、やっぱりいまいちよくわかりませんでした。私が免疫学の知識がないのと理解力や想像力の乏しさからかもしれませんが、結局は、「免疫力＝アクセル（強さ）－ブレーキ（弱さ）」が有効範囲内にあれば正常で、上なら過剰、下なら弱すぎということでしょ？と思っていました。

　なので、これを見つけた時はすごくうれしかったです。吉村 昭彦先生、講談社様、どうもありがとうございました。

　入門書を読んだだけでも、免疫はすごく複雑で難しい。幾重にも制御されて恒常性（ホメオスタシス）を維持していることがわかりました。
　でも、これは還元主義的に分解していくと「エラー」になると思うんですよね。感染症で障害が起きてエラーは免疫細胞が弱ったからだし、色々間違えてしまうのは、ATP通貨エネルギーが足りなくて、同時にROS過剰だからな気がします。病原体の抗原と自分の成分が似ていても、正常なら区別できる。似ているものを正確に区別できないのは、ATP（＋）/ROS（－）バランスが崩れてが疲れているからかなと思いました。これは人間でも機械も同じですよね。疲れたり弱っているとミスしません？だからおそらく全体的な制御もはたらくなっているのではないか。もちろん、他の要因も絡んできた場合は、また複雑になると思いますが、おそらく、免疫が正常にはたらく条件の一つはATP（＋）/ROS（－）バランスが有効範囲内にあることだと思われます。
　私の発見した方法でミトコンドリアのATP産生を上げてATP（＋）/ROS（－）バランスを正常化させる→上がりすぎている経路は下がるし、下がっている経路は上がります。つまり、免疫が正常化するので、とりあえず、やってみて、その間のメカニズム（→）を解明するようにした方がいいと思います。素人がこんなことを言って申し訳ないのですが、今の免疫系の研究は、生物学的製剤（抗体医薬）やJAK阻害薬が主な中心なので、たぶん、ATPとROSの関係にたどり着くのは難しいと思います。例えば、ビタミンCの不足は壊血病を引き起こしますが、血中濃度を簡単に測って、薬やサプリ、食品で確実に補充して改善できます。しかし、現在はATPを微量栄養素のように薬やサプリで確実に補充する方法がないし、血中濃度のように簡単に計測できません。なので、同様に病気の因果関係を証明できないだけだと思うのですが、ミトコンドリアのATP産生を上げる方法を見つけたので、可能になると思います。ミトコンドリア研究は国の施策らしく、少し調べただけでも税金で力を入れているようなので、よろしくお願いいたします。

アトピー性皮膚炎や乾癬に新たな光明！免疫寛解療法の最前線

　なので、私がやっているのは、これのことかなと思ってX（2024年11月9日）に書いたのですが、さらっと読んだだけなので、よく読んだら内容が違っていました🙇
　免疫寛解を目指すのは同じなのですが、今の専門家がやっているのは、基本的に同じ階層レベルで免疫細胞等を調整する方法で、その対象が違っているだけで従来通りです。例えば、記事中1、制御性T細胞（ブレーキ）を低用量で投与して増やして免疫の過剰反応を抑制できる可能性。
　私が見つけたのは、ミトコンドリアを活性化して免疫を正常化する方法なので、下の階層からのアプローチになります。腸内環境と免疫が関係あるとは言われていますが、腸内環境より肝臓、ミトコンドリアにアプローチした方が効きましたと、ずっと書いています。今は、ミトコンドリアの機能低下が色々な病気を引き起こす可能性があると言われている状態です。現時点では、一般的に、ミトコンドリアの機能低下というと活性酸素（ROS）がたくさん出ることと言われていますが、ATPとROSはトレードオフでセットなので、とりあえず、ATP産生を上げる方法は発見したので、これでいいと思います。
　あと、記事中3で“PD-1やCTLA-4などの免疫チェックポイント分子は、過剰な免疫反応を抑制する役割を果たしています。これらの分子を活性化することで、自己免疫疾患の病態を改善できる可能性があります。”とあります。そういえば、がん免疫療法、PD-1阻害薬で乾癬が出るという論文ニボルマブの投与にて乾癬様皮疹をきたした1例（2019）も目にしたのを、なんとなく思い出したので、調べてみました。

がん免疫療法の副作用である乾癬様皮膚炎の発症メカニズムを解明　～通常の乾癬とは異なる治療標的の発見～

　さすが、既にすごく調べているんですね。PD-1阻害薬で免疫が活性化すると、その副作用で乾癬が出るケースがあるらしく、そのメカニズムを研究すると通常のTh17経路とは違うみたいです。それで新しい治療標的が…という流れなのだと思います。
　なのですが、そもそも、なぜこういう現象が起こるかというと、これは、たぶんミトコンドリアの機能低下、その中でもATP（＋）/ROS（－）バランスが崩れるからだと思います。

低分子化合物との併用による PD－1阻害抗体がん免疫治療効果の大幅な増強

　ベザフィブラートを投与してミトコンドリアを活性化してみたら、何か違う反応が出たかも。検索しても見当たらないので、たぶん誰もやっていないのだと思います。ちなみに私が発見した方法は、乾癬に対してはベザフィブラートより副作用もなく長期間、ミトコンドリアが関係すると言われる症状に効いています。

　私は、「高脂血症を伴う尋常性乾癬に対する抗高脂血症剤ベザフィブラートの高脂血症および乾癬皮疹に対する臨床効果」(1994)#14からPD-1の併用療法#16へきたので、ベザフィブラートでミトコンドリアを活性化して、T細胞を活性化したら乾癬が悪化するんじゃないか？（もし逆だった場合、そういう解釈に陥る可能性がある）とか、免疫抑制の副作用で出た乾癬は違う経路なので新たな治療標的の可能性が…みたいな今の専門家の流れにならなかったのだと思います。

思考トラップ#18

　免疫は複雑で、どこかをいじると他に影響が出るというのが多いので、専門家はそちらの解明に行きやすい傾向があるのだと思います。私は、乾癬に奏功する薬を探していて、免疫学の知識がなかったのと、とりあえず、効けばよかったので、大まかな枠組みで進むと、ミトコンドリアの活性化の方が重要かなと思ってこうなりました。　
　でも、これ皮膚科の研究なんですよね。「乾癬ー脂質異常症ーベザフィブラートーミトコンドリアー免疫チェックポイント阻害薬」みたいな連想は、私のような知識ゼロの素人よりも専門家の方が、そんなに難しくないような気がしますが、なんかそちらの文脈に行ってしまうのですよね。

ミトコンドリアが機能低下している可能性

　なので、現状の自己免疫疾患の治療法は、上がりすぎている経路（乾癬の場合はTh17経路）を直接抑制することに主眼が置かれていますが、私が発見したのは、それや“免疫寛解療法”とも違うとも言えます。ミトコンドリアを活性化することで、樹状細胞あたり？の上流にアプローチすることになり、他の下がっている経路も上がって免疫が正常化します。もしかしたら、他の経路が上がることによって、過剰な経路が相対的に下がっているのかもしれない。それ以外の免疫経路のどこかが異常があるのかもしれない。とにかく、ミトコンドリアが下の階層から免疫細胞を制御しているので、現在のサイトカイン阻害療法とは違いますし、ミトコンドリアをターゲットにした自然な免疫ホメオスタシスを回復する方向に移行していくと思われます。
　だから最初の主題に対する答えとしては、現在の医学が、過剰反応をしている上がりすぎている経路の直接的な抑制ばかりに目が行っている一方で、患者の実感として、免疫を下げるよりも、上げる方に着目した結果、こうなったのかなと思いました。これも本庶先生の研究に似ていると思いました。みんながアクセルを上げてがんを攻撃することを考えていた一方で、ブレーキを外して攻撃力を上げる方法を見つけたみたいな。だって、やっぱり患者のみなさんは、体感として実際に、疲れて免疫力が下がって感染症とかにかかりやすくなってますよね？

マンガでわかる薬物動態学

　マンガでわかる薬理学が役に立ったので、一応読んでみました。私にはこちらは難しすぎたので、こういうのもあるんだなとさらっと流しました。

・ちょっと気になったこと。
もちろんこれは薬学部で学ぶのは当然なんですが、医学部や看護系学部などの他の医療系学部では、薬物動態学はほとんど学ばれていない。（iii）

でも、こういうグラフは薬の添付文書に必ず載っていますよね。医学の少なくとも研究には必要だと思いますが、学ばれていないということに衝撃を受けました。

マンガでわかるナースの統計学

　一応読んでみました。ナイチンゲールのことは、なんとなく知っている程度でした。

・外れ値

　
　マンガでわかるシリーズは、とりあえず、この辺りまででいいかなと思ったので、次はノーベル賞iPS細胞の山中伸弥先生に移ります。#23で書きましたが、今は非公開にしているので、先にこれだけ貼っておきます。

お詫び

　今回は、「iPS細胞を発見！山中伸弥物語　仕事は楽しいかね？　戦略サファリ」までの予定でしたが、長くなってきてしまったのと、しかもここは大切なところなので、一旦切らさせていただきます🙇‍♀️
　読んでくださり、ありがとうございました。残りは数回で終わりますので、もうしばらくお付き合いください。

2024年（5）おわり　iPS細胞を発見！山中伸弥物語　につづく