INDが通っても、なぜ治験はすぐ始まらないのか #08
——FPIまでの「見えない準備」
このシリーズのラインナップは→ 第1回の記事でご確認いただけます。
前回の記事07で、IND申請という最初の関門を越えた。
FDAに「人に投与してよい」と判断してもらうための根拠を示し、30日間の安全性レビューを経て、Clinical Holdがかからなければ、制度上は治験を始められる状態になる。
さあ、治験が始まる——と思いたいところだが、そうはいかない。
INDが有効になった翌日、製薬会社はすぐに患者へ薬を投与できるのか。
まだできない。
ニュースでは「IND有効化」「Phase 1開始」と一言で語られる。
しかし、その裏側では、IRBの審査、プロトコルの修正、施設との契約交渉、治験薬の準備、同意説明文書の作成など、膨大な準備が同時に走っている。
実際に最初の被験者に薬が投与されるまで——これをFPI（First Patient In最初の被験者投与）という——早くて数ヶ月、多くの場合は半年から1年かかることもある。
もちろん、試験の種類によって差は大きい。
健康成人を対象とするシンプルなPhase 1なら数ヶ月で進むこともある。
一方で、患者対象・多施設・グローバル試験では、半年から1年以上かかることも珍しくない。
この「すぐには始まらない理由」を分解すると、FPIまでに必要な4つの準備がある。
この記事では、治験が始まる前に進んでいる準備の全体像を見ていく。
治験の裏側への好奇心がある方には、きっと楽しんでもらえる内容だ。
FPIまでに必要な4つの準備
INDが有効になってからFPIまでに、製薬会社は大きく4つの準備を進めなければならない。
IRBの承認
プロトコルの確定
治験施設の立ち上げ
被験者の同意取得
これらは順番に進むこともあれば、同時並行で走ることもある。
どれも、治験を安全に、正確に始めるために欠かせない準備である。
しかし、どれか一つが止まれば、FPIは後ろにずれる。
なぜこれほど時間がかかるのか。
それぞれを順番に見ていこう。
IRBの承認
ここで一つ、誤解が生じやすい。
FDAがOKなら、もう始められる。
そうではない。
FDAとは別に、もう一つの審査を行う組織がある。
それがIRB（Institutional Review Board：倫理審査委員会）だ。
IRBは米国の用語だが、同じ役割を担う組織は世界中に存在する。
欧州では「倫理委員会（Ethics Committee）」、日本では「治験審査委員会」と呼ばれ、名称は違っても機能は近い。
大きく単純化すると、FDAはこう問う。
この薬を人に試す科学的・安全性上の根拠はあるか。
一方で、IRBはこう問う。
その試験の進め方は、被験者の権利と安全を十分に守っているか。
もちろん、FDAも被験者保護を見ているし、IRBも試験設計やリスク・ベネフィットを確認する。
両者の役割は完全に分かれているわけではない。
ただ、初心者向けに理解するなら、FDAは「薬を人に試す科学的根拠」を見る機関、IRBは「人にどう試すかの倫理性」を見る機関と捉えるとわかりやすい。
FDA側で問題がなくても、IRBが「この試験計画では被験者を十分に守れていない」と判断すれば、その施設では治験を始められない。
この二重構造が、被験者保護の土台になっている。
IRBは誰で構成されているのか
IRBは、医師などの科学系専門家だけで構成されるわけではない。
科学系の専門家。
非科学系のメンバー。
施設と利害関係のない外部メンバー。
こうした複数の視点を持つ人たちで構成される。
ポイントは、科学の専門家だけで判断しないという点だ。
治験は「科学的に正しいか」だけでなく、人に対して倫理的に正しいかも問われる。
IRBが審査する中心は、プロトコルと同意説明文書である。
プロトコルは治験の設計図であり、同意説明文書は被験者に試験内容を説明するための文書だ。
この審査が完了し、承認が下りるまで、治験は始められない。
実務では、IND申請とIRB申請は同時並行で進めることが多い。
FDAの30日レビューが終わっても、IRB承認がなければ治験は始められない。
逆に、IRB承認が先に出ても、FDA側でClinical Holdがかかれば開始できない。
施設ごとにIRBを作らないといけないのか
必ずしもそうではない。
IRBには、各施設が自前で審査する施設内IRBと、複数施設をまとめて審査する中央IRBがある。
施設ごとに審査すると、ある病院では始められても、別の病院ではまだ始められないことがある。
中央IRBは、この重複を減らし、多施設試験の立ち上げを効率化する仕組みだ。
グローバル試験では、さらに複雑になる。
国や地域ごとに規制当局と倫理審査の仕組みが異なるため、米国で準備が整っても、日本や欧州の審査・手続きが残っていれば、その国では治験を始められない。
これが、グローバル試験の準備が複雑になる理由の一つである。
プロトコルの確定
プロトコルとは、治験の実施計画書である。
IND申請の段階で初版を提出しているが、IRBの審査フィードバックを受けて修正が加えられ、この準備期間に最終版として確定していく。
一言で言えば、治験に関わる全員が守るべき「共通ルール」である。
プロトコルには何が書かれているのか
プロトコルには、治験の背景と根拠、対象者の条件、投与や検査の手順、中止基準、統計解析の考え方などが書かれる。
たとえば、次のような内容である。
背景と根拠
なぜこの薬が必要なのか。前臨床データは何を示しているのか。
対象者の定義
健康な成人のみか、患者も含めるのか。年齢・体重の制限はあるのか。他の薬を飲んでいる人は除外するのか。
具体的な手順
初回診察で何をするか。いつ投与するか。採血は何ml採るか。どの検査を、どのタイミングで行うのか。
中止基準
どのような副作用が出たら投与を止めるか。たとえば「肝機能を示す検査値が一定基準を超えたら中止」といった具体的なルール。
統計的な考え方
何人の被験者が必要か。次の用量に進む判断基準は何か。どの評価項目を主要評価項目とするのか。
ここまで細かく決める理由は、複数の施設で同じ手順を再現し、データの一貫性を保つためだ。
「大体こんな感じで」では治験にならない。
プロトコルは、異なる場所・異なる医師が動いても、同じ試験が再現されることを保証する仕組みなのである。
治験施設（サイト）の立ち上げ
治験を実施する場所をサイトという。
健康なボランティアを対象とするPhase 1なら専門の治験施設、患者を対象とする試験なら病院や診療所がサイトになる。
どうやってサイトを選ぶのか
このサイトを選ぶプロセスが、想像以上に複雑だ。
製薬会社は、施設の治験経験、主任治験医の専門性、必要な設備、患者を集められる力などを見てサイトを選ぶ。
たとえば、今回の試験で特殊な検査が必要なら、その検査を安全に実施できる施設でなければならない。
対象疾患の患者を十分に診ているかも重要だ。
どれだけ優れた病院でも、対象となる患者がほとんどいなければ、治験は進まない。
サイト選定は、単に「有名な病院を選ぶ」作業ではない。
その試験を安全に、正確に、予定通り進められる場所を探すプロセスなのである。
契約交渉が驚くほど時間がかかる
サイト候補が決まったら、次は契約交渉だ。
ここが、外からは非常に見えにくい。
治験施設との契約では、実に細かいことまで決めなければならない。
採血や画像検査の費用。
試験が中断になった場合の扱い。
被験者に副作用が起きたときの補償。
データの取り扱い。
論文化における出版権。
秘密保持の範囲。
これらすべてを書面で明文化する。
しかも、この交渉には、治験責任医師だけでなく、病院の契約部門、法務部門、財務部門、IRB、場合によってはCROも関わる。
そのため、一つのサイトを「立ち上げ可能な状態」にするだけでも、かなりの時間がかかる。
実務上、サイト立ち上げの遅れの大きな要因は、科学ではなく、契約と予算であることが多い。
ニュースでは「Phase 1開始予定」と簡単に書かれる。
しかし現場では、その前に、施設との細かい条件交渉が続いている。
SIV——「開幕前のリハーサル」
契約が成立し、IRB承認も得られ、必要な準備が整ったら、SIV（Site Initiation Visit：サイト立ち上げ訪問）が行われる。
これは、試験本番前のリハーサルのようなものだ。
SIVでは、治験担当者がサイトのスタッフに対して、プロトコルの内容、治験薬の管理方法、データ入力の手順、有害事象が起きたときの報告方法などを確認する。
治験では、小さな手順の違いがデータの質に影響する。
だからこそ、始まる前に、全員で細部まで確認する。
被験者の同意取得——インフォームドコンセント
治験に参加するすべての被験者は、事前に同意書に署名する。
これがインフォームドコンセント（IC）である。
ただし、ICは単なる法的手続きではない。
被験者が、治験の目的、検査内容、副作用リスク、参加しない選択肢、途中でやめられる権利を理解した上で、自ら参加を決めるためのプロセスである。
ここで大事なのは、「署名をもらうこと」ではない。
本当に大事なのは、被験者が理解し、納得しているかどうかだ。
つまりICとは、「同意書にサインするイベント」ではなく、理解と納得を確認するプロセスなのである。
同意説明で特に重要なのは、参加の自発性だ。
参加しなくても現在受けている治療は変わらないこと。
途中でやめても不利益を受けないこと。
治験に参加するかどうかは、本人の意思で決められること。
これらを、被験者が本当に理解している必要がある。
同意書に書かれていること
同意説明文書には、治験の目的、検査内容、副作用リスク、期待される利益、他に選べる治療法、途中でやめられること、補償、プライバシー保護などが書かれる。
これらをすべて、被験者が理解できる言葉で伝えなければならない。
医学用語だらけの同意書では、被験者は十分に情報を得た状態とはいえない。
たとえば、
本薬はtransforming growth factor β superfamilyに属するミオスタチンを……
という書き方では、ほとんどの人には伝わらない。
初心者にも伝わるように書くなら、
筋肉の成長を調整するタンパク質の働きを抑える薬です。
といった表現にする必要がある。
ここで求められているのは、単なる文章のやさしさではない。
被験者が自分の体に起きることを理解し、自分で判断できるようにすること。
それが、読みやすさの本当の目的である。
治験開始の遅れは、製薬会社の実行力にも関わる
ここで見えてくるのは、治験開始までの準備が単なる事務作業ではないということだ。
施設を選び、契約を結び、スタッフを教育し、被験者に正しく説明する。
こうした実務を早く、正確に進められるかどうかも、製薬会社の開発力の一部である。
IRBの承認。
プロトコルの確定。
サイトの立ち上げ。
被験者の同意。
これらが揃って初めて、FPIの日を迎えられる。
ただし、多施設試験では、すべての施設が同時に立ち上がるとは限らない。
各サイトの立ち上げが遅れるほど、全体の患者登録スピードは落ち、試験完了は後ろ倒しになっていく。
そのため、創薬力だけでなく、治験を動かす力もまた、製薬会社の競争力なのだ。
INDが有効になってからFPIまでの間に、製薬会社が何を準備しているのか。
その全体像が、少し見えてきただろうか。
次回はいよいよPhase 1に踏み込み、「初めて人に投与する」試験の目的と設計を見ていく。
注記
本記事は、公開情報・規制資料・AIを活用したリサーチをもとに、筆者が内容を確認・編集して整理したものです。筆者は治験オペレーションの実務担当者ではないため、実際の運用は企業・国・試験内容によって異なる点にご留意ください。
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それでは、また次回の記事で。
参考資料
ICH-GCP（E6）— 臨床試験の国際的な倫理・科学基準
FDA 21 CFR Part 56 — IRBの構成と審査要件
FDA 21 CFR Part 312 — INDの開始条件とClinical Hold
FDA Guidance "A Guide to Informed Consent" — 同意説明文書の基本要件
NIH Single IRB Policy — 米国における多施設研究の単一IRB利用方針
EU Clinical Trials Regulation / CTIS — 欧州における臨床試験申請・審査制度
厚生労働省 GCP省令（医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令）— 日本における治験審査委員会・同意取得の規定
WCG / Advarra等の臨床試験サイト立ち上げ・IRB審査に関する実務資料
