肥満と精神医学：痩せるだけでうつ病や不安障害が治る？～海外レビュー文献の紹介～

皆様、こんにちは！

鹿冶梟介(かやほうすけ)です。

突然ですが、皆様はご自身の体重のことを気にしておりますか？

小生は肥満体型ではありませんが、10年以上毎日体重測定をしております。

そして体重が前日より増えたら「今日はライス無しにしよう...」とか「今日はビールはやめよう...」などと食事量をコントロールしております。

何故小生が毎日体重を測るようになったかというと、10数年前の留学で体重が自分史上最大になり、以来体重については少々神経質になったためです...😅

小生のこのような様子を見て家内は半ば呆れながら、「毎日体重測るのって、ストレスじゃない？好きなものを好きなだけ食べればいいじゃない」と無責任なことを言います... ...。

家内は昔から食べても太らない体質のなので、小生の気持ちなど分かるはずも... ...。

ところで皆様は肥満がメンタルヘルスに大きな影響を与えることをご存知でしょうか？

特に肥満とうつ病に関する研究は数多くあり、"肥満はうつ病を引き起こす"ということが定説のようです。

今回のnote記事では、"肥満とうつ病・不安障害"に関する研究論文を集めた"レビューアーティクル(review artilce)"をご紹介したいと思います。

この記事を読めば、肥満とうつ病との関係がめちゃくちゃよく分かると思いますので、「Wの健康青汁」でも飲みながらご高覧くださいな！

なお参考文献は膨大にありますので、エッセンシャルな文献のみを参考文献として挙げております。

↓やたらとCMを見る、Wの健康青汁の効果はいかに(ちょっと興味あり)？

【研究紹介】

<疫学および臨床的特徴>

・うつ病の症状として食欲の異常があり、典型的なうつ病においては食欲低下が生じる。しかし、非定型うつ病においては食欲は亢進することが知られており、その結果メタボリックシンドローム（腹部肥満、高血糖、高血圧、トリグリセリド上昇）を起こしやすい(Milaneschi Y et al., JAMA Psychiatry, 2017)。

・メタ解析によると肥満の成人はそうでない成人よりも抑うつ気分を呈する割合が23-36%高く、さらに臨床的にうつ病と診断される割合は14-34%高い(Milaneschi Y et al., Mol Psychiatry, 2019)。

・不安についても同様のメタ解析があり、肥満は不安障害のリスクを30%高める(Zhao G et al., Int J Obes, 2009)。

<食事中の脂質との関係>

・飽和脂肪酸の摂取はヒトの抑うつ症状や急性期反応物質CRPの量と正の相関があることがわかっている(Lai JS et al., Nutr Res, 2016)。

・マウスやラットを用いた研究では高脂質食を長期間与えると、不安・抑うつ行動が惹起されることが明らかとなっている(Sharma S and Fulton S, Int J Obes, 2013)(Dutheil S et al., Neuropsychopharmacology, 2016)。

・逆に地中海料理等に含まれる不飽和脂肪酸、例えばオリーブオイル中のオレイン酸はマウスの不安・抑うつ行動を防ぐ(Decarie-Spain L et al., Mol Metab, 2018)。

<食事中の糖質との関係>

・糖質の摂取は一時的にストレスを緩和するが、動物実験においてはショ糖や果糖を長期間摂取すると不安抑うつ行動を引き起こし、さらにその影響は思春期に顕著に現れる(Harrell CS et al., Psychoneuroendocrinology, 2015)。

・海馬におけるグルコース取り込みの減少は、肥満における認知障害と関連している (Rebelos E et al., J Clin Med, 2021) 。

<腸内細菌との関係>

・肥満における腸内細菌叢の慢性的な変化は、炎症、インスリン抵抗性、精神衛生上の障害と関連している (Spichak S et al., Neurosci Biobehav Rev, 2021) 。

・肥満体型 (Bruce-Keller AJ at al., Biol Psychiatry, 2015) と不安抑うつ行動 (ato M et al., Mol Psychiatry, 2018) の両方が、食事誘発性肥満の腸内細菌叢を正常体重の無菌マウスに移植することによって伝達されることである。

・腸内細菌のうちクロストリジウムの有意な減少はうつ病患者でも観察され、その存在量は不安や抑うつの重症度と負の相関がある(Sanada K et al., J Affect Disord, 2020) 。

<炎症との関係>

・うつ病をはじめとする精神疾患の発病メカニズムに免疫担当細胞であるアストロサイトやミクログリア（およぼそれぞれが分泌するサイトカイン）が関わることが知られている。一方、肥満においても炎症反応が関与することが明となっており、気分障害、免疫（炎症）、肥満の三者の関係について数多くの研究がなされている（Rummel C et al., Mol Psychiatry, 2010）。

・肥満や循環器系疾患は脳血流関門（BBB）を破壊すること知られ、このBBB破壊により免疫細胞の脳への透過性（炎症反応）が亢進すると、抑うつ症状が助長することがわかっている(Aguilar-Valles A et al., Mol Psychiatry, 2014)。

<コルチゾールとの関係>

・人がストレスを感じると視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を介して、コルチゾールが増加し生体に様々な反応が生じる(Rossum EFC, Obesity, 2017)。

・すべての肥満者がコルチゾールの上昇を認めるわけではなく、肥満の発症は、慢性的なストレス、糖分や脂肪分の多い食品の摂取、睡眠の減少など、コルチゾールの産生を高める因子の増加と一致している (Dallman MF, Trends Endocrinol Metab, 2010)

<インスリンとの関係>

・インスリンとうつ病・不安に関する研究も多く存在する。たとえば肥満者ではインスリン感受性の低下は、抑うつ症状および不安症状の増大と有意に相関する (Phillips CM and Perry IJ, Psychoneuroendocrinology, 2015)。

・うつ病患者は健常者に比べて高いインスリン抵抗性を示す(Hamer JA et al., Exp Neurol, 2019) 。

<レプチンとの関係>

・レプチンは脂肪細胞から分泌されるホルモンであり、食欲を抑制したり、エネルギー消費を促進したりする働きがある。動物実験によるとレプチンは不安や抑うつを軽減することが明らかとなっている（Carrier N et al., Endocrinology, 2015）。

・ヒトでの研究は限られているが、レプチン類似物質（メトレレプチン）投与による治療は、レプチンの血中濃度レベルが非常に低い神経性食欲不振症患者において、迅速な抗うつ効果を示す (Milos G et al., Transl Psychiatry, 2020) 。

<うつ病の新たな治療法>

・肥満手術をすると抑鬱状態および不安状態が改善することがわかっているため、肥満手術はうつ病治療のあらたな選択肢になるかも知れない(Law S et al., Front Endocrinol, 2023)*。

・例えば、食事による減量介入と心理療法を追加することで、肥満患者における抗うつ薬の効力が増強されることが示されている(Ma J et al., JAMA, 2019)。

・糖尿病治療薬は抗うつ効果や抗不安効果を示す( Martin H et al., J Neuroendocrinol, 2021)。

<結論>

肥満とうつ病・不安障害は疫学・生理学・薬理学的にも密接関わるため、うつ病や不安障害の新たな治療戦略として、肥満治療は有力なオプションとなるかもしれない。

【鹿冶の考察】

肥満とうつ病・不安障害に関する研究をまとめてご紹介いたしました。

肥満気味の鬱病患者さんにおいては鬱病治療と同時に肥満に対する治療を行うことで、メンタルヘルスを改善する可能性が示唆されておりますので、一部の患者さんにとっては間違いなく福音となる研究結果でしょう。

特に"肥満手術"がうつ病治療の新たな選択肢になる...、というのは驚きですね。

ということなので、「うつ病患者さんは直ちにダイエットしましょう！！！」... ...と言うのはちょっと待って欲しいと思います。

なぜなら、このレビューが日本人に当てはまるのか疑問に感じたからなのです。

小生の外来に来るうつ病患者さんは、肥満とは無関係な標準体型〜痩せ気味の方が多い気がいたします。

そもそも今回ご紹介したレビューは海外...、とくに欧米が中心のレビューであり、これが「日本人のうつ病患者」に当てはまるか否かは慎重な検討を要します。

うつ病治療の選択肢としてのダイエットが明確なエビデンスを得るにはもう少し時間がかかると小生は思いますが、皆様はどのように感じましたか？

【まとめ】

↓ちなみに、小生はこれを毎日飲んでます！スッキリして美味です🍵

【参考文献など】

1.The menace of obesity to depression and anxiety prevalence. Fulton S et a., Trends Endocrinol Metab, 2022

2.Genetic Association of Major Depression With Atypical Features and Obesity-Related Immunometabolic Dysregulations. Milaneschi Y et al., JAMA Pscyhiatry, 2017

3.Depression and obesity: evidence of shared biological mechanisms. Milaneschi Y et al., Mol Psychiatry, 2019

4.Depression and anxiety among US adults: associations with body mass index. Zhao G et al., Int J Obes, 2009

5.Inflammation mediates the association between fatty acid intake and depression in older men and women. Lai JS et al., Nutr Res, 2016

6.Diet-induced obesity promotes depressive-like behaviour that is associated with neural adaptations in brain reward circuitry. Sharma S and Fulton S, Int J Obes, 2013

7.High-Fat Diet Induced Anxiety and Anhedonia: Impact on Brain Homeostasis and Inflammation. Dutheil S et al., Neuropsychopharmacology, 2016

8.Nucleus accumbens inflammation mediates anxiodepressive behavior and compulsive sucrose seeking elicited by saturated dietary fat. Decarie-Spain L et al., Mol Metab, 2018

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877817309389?via%3Dihub

9.High-fructose diet during periadolescent development increases depressive-like behavior and remodels the hypothalamic transcriptome in male rats. Harrell CS et al., Psychoneuroendocrinology, 2015

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306453015008987?via%3Dihub

10.Brain Glucose Metabolism in Health, Obesity, and Cognitive Decline-Does Insulin Have Anything to Do with It? A Narrative Review. Rebelos E et al., J Clin Med, 2021

11.Mining microbes for mental health: Determining the role of microbial metabolic pathways in human brain health and disease. Spichak S et al., Neurosci Biobehav Rev, 2021

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763421001032?via%3Dihub

12.Obese-type gut microbiota induce neurobehavioral changes in the absence of obesity. Bruce-Keller AJ at al., Biol Psychiatry, 2015

https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(14)00520-4/fulltext

13.Gut microbiota modulate neurobehavior through changes in brain insulin sensitivity and metabolism. Sato M et al., Mol Psychiatry, 2018

14.Gut microbiota and major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Sanada K et al., J Affect Disord, 2020

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165032719322025?via%3Dihub

15.Leptin regulates leukocyte recruitment into the brain following systemic LPS-induced inflammation. Rummel C et al., Mol Psychiatry, 2010

16.Role of brain transmigrating neutrophils in depression-like behavior during systemic infection. Aguilar-Valles A et al., Mol Psychiatry, 2014

17.Obesity and cortisol: New perspectives on an old theme. Rossum EFC, Obesity, 2017

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.21774

18.Stress-induced obesity and the emotional nervous system. Dallman MF, Trends Endocrinol Metab, 2010

https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(09)00176-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1043276009001763%3Fshowall%3Dtrue

19.Depressive symptoms, anxiety and well-being among metabolic health obese subtypes. Phillips CM and Perry IJ, Psychoneuroendocrinology, 2015

20.Brain insulin resistance: A treatment target for cognitive impairment and anhedonia in depression. Hamer JA et al., Exp Neurol, 2019

21.Sex-Specific and Estrous Cycle-Dependent Antidepressant-Like Effects and Hippocampal Akt Signaling of Leptin. Carrier N et al., Endocrinology, 2015

22.Short-term metreleptin treatment of patients with anorexia nervosa: rapid on-set of beneficial cognitive, emotional, and behavioral effects. Milos G et al., Transl Psychiatry, 2020

23.Bariatric surgery and mental health outcomes: an umbrella review. Law S et al., Front Endocrinol, 2023

24.Effect of Integrated Behavioral Weight Loss Treatment and Problem-Solving Therapy on Body Mass Index and Depressive Symptoms Among Patients With Obesity and Depression: The RAINBOW Randomized Clinical Trial. Ma J et al., JAMA, 2019

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2726984

25.The impact of insulin on the serotonergic system and consequences on diabetes-associated mood disorders. Martin H et al., J Neuroendocrinol, 2021

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jne.12928

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