〜 おへその乱読1000本ノック #0074 ～ アルツハイマー病における分岐鎖アミノ酸（BCAA）の個別摂取制限の影響

　ようこそ、第74回 おへその乱読1000本ノックへ。
　今回は、アルツハイマー病モデルマウスにおいて、分岐鎖アミノ酸であるロイシン、イソロイシン、バリンの個別制限が、病理の発症・進行に及ぼす影響を検討した Babygirija et al.（2026）を取り上げます。
　前回は、タンパク質制限が3xTgアルツハイマー病モデルマウスの代謝状態を改善し、Aβやタウ病理の進行を抑え、認知機能の低下を防ぐ可能性を見てきました。今回はその後続研究として、タンパク質制限の効果が、タンパク質全体の摂取量低下によるものなのか、それとも特定のアミノ酸、とくに分岐鎖アミノ酸の制限によって説明できるのかを読み解いていきます。
　分岐鎖アミノ酸は、筋肉や代謝に関わる重要な必須アミノ酸です。ヒトはこれらを体内で合成できないため、食事から取り入れる必要があります。しかし、BCAAの意味はどれだけ摂るかだけで決まるわけではないのかもしれません。運動によって筋タンパク質合成に使われるのか、それとも使われずに余剰となるのか。その違いが、代謝や脳老化にも関わる可能性があります。
　もちろん、今回の論文はマウスを用いた研究であり、この考えをそのままヒトの予防法として結論づけることはできません。それでも、タンパク質やBCAAを単純に「減らす」のではなく、摂取したアミノ酸をどこで、どのように使わせるかという視点は、サルコペニア予防と脳老化予防をつなぐ重要な問いになります。
　食事による老化制御は、単にタンパク質を減らすという話にとどまるのでしょうか。それとも、どのアミノ酸をどのように調整し、さらに運動によってどこへ使わせるかによって、代謝、脳病理、認知機能への影響は変わるのでしょうか。今回は、タンパク質制限からBCAA個別制限へと視点を細かく移しながら、栄養介入とアルツハイマー病病態の接点を読み解いていきます。

1. イントロダクション

1.1 アルツハイマー病と食餌介入

　アルツハイマー病は、高齢者に多くみられる神経変性疾患であり、今後さらに患者数が増加すると考えられている。近年では、病態の進行を遅らせる抗体医薬なども登場しているが、副作用、費用、効果の限界といった課題が残されている。そのため、薬剤だけに頼らない介入法として、食事や栄養の調整にも関心が向けられている。
　食餌介入のなかでも、カロリー制限は複数のアルツハイマー病モデルマウスで病態の進行を抑えることが報告されている。しかし、長期的にカロリー制限を続けることは現実的には難しい。そこで、総カロリーを減らすのではなく、タンパク質やアミノ酸の量・バランスを変える方法が、より実行しやすい栄養介入として注目されている。

1.2 タンパク質制限からBCAA制限へ

　タンパク質制限は、代謝健康を改善し、マウスでは寿命延長にも関わることが示されている。著者らは先行研究で、3xTgアルツハイマー病モデルマウスにおいて、タンパク質制限がAD病理の進行を遅らせ、認知機能の低下を抑えることを報告している。
　このタンパク質制限の効果の一部は、分岐鎖アミノ酸、すなわちロイシン、イソロイシン、バリンの摂取量低下によって説明できる可能性がある。BCAA制限は、タンパク質制限による代謝改善や寿命延長の効果をある程度再現することが示されており、とくにイソロイシン制限は、タンパク質制限の代謝効果に深く関わると考えられている。

1.3 BCAAは同じように作用するのか

　BCAAはまとめて扱われることが多いが、ロイシン、イソロイシン、バリンは同じ作用をもつわけではない。これらはmTORC1などの代謝シグナルに異なる影響を及ぼし、代謝産物もそれぞれ異なる。また、アルツハイマー病モデルマウスでは、BCAA補充が病理を悪化させる一方、BCAA制限が認知障害を改善することも報告されている。
　しかし、これまでの研究では、BCAA全体を制限した場合の効果は検討されていても、ロイシン、イソロイシン、バリンを個別に制限したとき、AD病理や認知機能にどのような違いが生じるのかは十分に明らかではなかった。つまり、BCAAをひとくくりにするのではなく、それぞれのアミノ酸がもつ固有の作用を調べる必要がある。

1.4 本研究の目的

　本研究では、3xTgアルツハイマー病モデルマウスを用いて、ロイシン、イソロイシン、バリンをそれぞれ個別に制限した食餌が、代謝健康、AD病理、認知機能、生存、脳内分子経路に及ぼす影響を検討している。
　介入は、すでに認知障害とAD病理の一部がみられる6か月齢から開始され、雌雄のマウスを対象に9か月間行われた。これにより、タンパク質制限の効果を、タンパク質全体から個別BCAAへと分解し、アルツハイマー病に対する栄養介入をより精密に理解することが目指されている。

2. 研究デザイン：BCAAを個別に制限してAD進行をみる

2.1 タンパク質制限の効果を個別BCAAへ分解する

　タンパク質制限がアルツハイマー病病態に及ぼす効果を、分岐鎖アミノ酸（BCAA）ごとに分解して検討する。対象となるBCAAは、イソロイシン、ロイシン、バリンである。これらは同じBCAAとしてまとめられることが多いが、代謝経路やmTORC1シグナルへの作用は完全には一致しない。そこで、BCAA全体ではなく各BCAAを個別に制限し、AD病態、代謝、認知機能に対する作用の違いを比較する。

2.2 3xTg ADマウスを用いた9か月間の食餌介入

　雌雄の3xTg ADマウスを6か月齢で4つの食餌群に割り付ける。対照群には、20種類すべてのアミノ酸を含むアミノ酸定義食を与える。介入群には、イソロイシン制限食（IleR）、ロイシン制限食（LeuR）、またはバリン制限食（ValR）を与える。各制限食では、対象となるBCAAのみを67％減らし、総カロリーと脂質量は対照食とそろえる。また、アミノ酸由来カロリーの割合が大きく変わらないように、非必須アミノ酸量を調整する。これにより、カロリー制限ではなく、個別BCAA制限の影響を評価する食餌設計となっている（Fig. 1A）。

2.3 病態が始まった後の進行抑制を調べる設計

　食餌介入は6か月齢から開始する。この時期の3xTg ADマウスでは、すでに認知機能低下やAD病理の一部が出現している。そのため、この設計は完全な発症予防ではなく、AD病態が始まった後に個別BCAA制限が進行を変えられるかを検討するものとなる。介入は9か月間継続し、15か月齢時点でAD神経病理や分子解析を行う。

2.4 代謝・病理・認知・分子経路・生存を統合的に評価する

　個別BCAA制限の効果は、雌雄それぞれで、代謝、AD病理、認知機能、脳内分子経路、生存の各階層から評価する。これにより、各BCAA制限が体重や糖代謝だけでなく、Aβ・タウ病理、神経炎症、行動機能、mTORC1やオートファジー関連経路にどのように波及するのかを比較する。

3. 代謝健康：IleRとValRは体重増加と脂肪蓄積を抑える

3.1 体重増加と脂肪蓄積への影響

　個別BCAA制限は、3xTg ADマウスの体重と体組成に影響を及ぼした。雌では、対照食群とLeuR群で体重増加が続いた一方、IleR群とValR群では体重増加が抑えられた。介入終了時には、IleR群とValR群で脂肪蓄積も少なかった。重要なのは、この変化が摂食量の低下によるものではない点である。雌IleR群ではむしろ摂食量が増加しており、ValR群でも摂食量低下はみられなかった（Fig. 1B–F）。
　雄でも、個別BCAA制限は体重と体組成を変化させた。IleR群とValR群では体重増加や脂肪蓄積が抑えられる傾向がみられ、雄ではLeuR群にも脂肪蓄積の抑制が認められた。一方、雄では雌と異なり、摂食量に有意な変化はみられなかった（Fig. 1G–K）。

3.2 エネルギー消費と糖代謝

　体重増加の抑制が摂食量の低下だけでは説明できないため、エネルギー消費と糖代謝が評価された。雌ではValR群でエネルギー消費が増加し、雄ではIleR群でエネルギー消費が増加した。一方、呼吸交換比には明確な変化がみられず、主要な燃料基質の大きな切り替えは示されなかった（Fig. 2）。

　糖代謝では、IleR群の効果が比較的一貫していた。雌雄のいずれにおいても、IleR群では耐糖能が改善した。一方、ValR群では雌でインスリン感受性が低下しており、ValRの代謝作用は単純な改善としては整理できない（Fig. 3）。

3.3 BCAAごとに異なる代謝作用

　代謝表現型を総合すると、IleRとValRは体重増加や脂肪蓄積を抑える作用を示した。ただし、その内訳は同じではない。IleRは雌雄で耐糖能を改善し、雄ではエネルギー消費も増加させた。ValRは雌でエネルギー消費を増加させ、体重・脂肪蓄積を抑えたが、インスリン感受性には不利な影響も示した。
　したがって、BCAA制限による代謝効果は、「BCAAを減らせば同じように良くなる」という単純なものではない。どのBCAAを制限するか、さらに雌雄の違いによって、体重、脂肪蓄積、糖代謝への影響は異なる。

4. AD病理：Aβ、タウ、神経炎症への影響は一致しない

4.1 個別BCAA制限はAD神経病理に異なる影響を及ぼす

　個別BCAA制限がAD神経病理に及ぼす影響を、15か月齢の雌雄3xTg ADマウスで評価する。食餌介入は6か月齢から9か月間行われており、病理解析では、Aβプラーク沈着、リン酸化タウ、小膠細胞およびアストロサイトの活性化を調べる。
　AD病理への影響は、BCAAの種類と性別によって異なっていた。とくに重要なのは、Aβプラーク、タウ病理、神経炎症が同じ方向にそろって変化しない点である。つまり、あるBCAA制限がAβを下げるからといって、すべての病理指標が同じように改善するわけではない。

4.2 Aβプラークへの影響

　雌3xTg ADマウスでは、対照食群で海馬に明確なAβプラーク蓄積がみられた。IleR群とLeuR群では、このプラーク沈着が大きく低下した。一方、ValR群では対照食群よりも海馬Aβプラークが増加した。したがって、雌におけるAβ病理への作用は、BCAAごとに大きく分かれる（Fig. 4A）。
　雄3xTg ADマウスでは、雌に比べてAβプラーク沈着が目立たず、いずれのBCAA制限もAβプラークに明確な影響を及ぼさなかった。Aβ病理に関しては、雌でよりはっきりとした食餌依存的変化が観察されている（Fig. 4D）。

4.3 タウ病理への影響

　リン酸化タウは、Thr231部位のリン酸化を指標として評価する。雌では、IleR群とLeuR群で海馬のリン酸化タウが低下した。全脳レベルでは、ValR群でリン酸化タウの低下がみられたが、海馬での変化とは必ずしも一致しない（Fig. 4B）。
　雄では、Aβプラークに明確な変化がなかった一方で、3種類すべてのBCAA制限により海馬リン酸化タウが低下した。つまり、雄ではAβよりもタウ病理のほうが、個別BCAA制限に反応しやすい病理指標として現れている（Fig. 4E）。

4.4 神経炎症への影響

　神経炎症は、アストロサイトマーカーであるGFAPと、小膠細胞マーカーであるIba1を用いて評価する。雌雄いずれにおいても、アストロサイト活性化には明確な食餌効果は認められなかった。一方、小膠細胞活性化は個別BCAA制限によって低下する傾向を示した。
　雌では、IleR群とValR群で小膠細胞活性化の低下が有意に認められた。雄でも、IleR群とValR群でIba1発現が低下し、小膠細胞活性化が抑えられた。LeuR群では、タウ病理の低下はみられるものの、小膠細胞活性化への影響はIleRやValRほど明確ではない（Fig. 4C, F）。

4.5 病理指標は単純には連動しない

　AD神経病理への影響は、Aβプラーク、リン酸化タウ、神経炎症で同じ方向にはそろわなかった。雌では、IleRとLeuRがAβプラークと海馬リン酸化タウを低下させた一方、ValRは海馬Aβプラークを増加させた。雄では、Aβプラークへの影響は明確ではなかったが、3種類すべてのBCAA制限で海馬リン酸化タウが低下した。
　この結果から、個別BCAA制限の作用は、病理指標ごと、性別ごとに異なることが示される。特に雌ValR群では、Aβプラーク増加と後の認知機能改善が並存しており、Aβプラーク量だけでは行動成績を説明できない可能性がある。

5. 認知機能：雌ではValR、雄ではBCAA制限全般が記憶を改善する

5.1 空間記憶と物体認識記憶を評価する

　認知機能は、12か月齢の3xTg ADマウスで評価する。空間学習・記憶はBarnes mazeで、物体認識記憶は新規物体認識試験で解析する。食餌介入は6か月齢から開始されているため、行動試験は各食餌を約6か月間摂取した時点で行われる。

5.2 雌ではValRが空間記憶を改善する

　雌3xTg ADマウスでは、ValR群がBarnes mazeで最も良好な成績を示した。訓練期間中の目標到達時間が短く、短期記憶試験でも逃避穴を見つけるまでの時間が有意に短縮した。誤探索回数には有意差はなかったが、ValR群では対照食群より少ない傾向がみられた（Fig. 7A, B）。
　新規物体認識試験では、雌の結果はやや複雑である。IleR群とLeuR群では、短期記憶・長期記憶のいずれでも識別指数が負の値を示し、新規物体より既知物体を長く探索した。ValR群も短期記憶では負の識別指数を示したが、長期記憶では対照食群より良好な値を示した。したがって、雌における認知機能改善は、特にBarnes mazeでValRに強く現れている（Fig. 7C）。

5.3 雄では3種類すべてのBCAA制限が短期記憶を改善する

　雄3xTg ADマウスでは、BCAA制限の効果がより広く認められた。Barnes mazeでは、LeuR群が短期記憶および長期記憶の両方で目標到達時間を改善し、IleR群も短期記憶で改善を示した。さらに、IleR群、LeuR群、ValR群のすべてで、短期記憶および長期記憶試験中の誤探索回数が対照食群より少なかった（Fig. 7D, E）。
　新規物体認識試験では、短期記憶試験において3種類すべてのBCAA制限群が正の識別指数を示し、対照食群より認識記憶が改善した。長期記憶試験では、IleR群のみが正の識別指数を示し、対照食群より良好な成績を示した。雄では、BCAA制限全般が短期記憶を改善し、そのなかでもIleRが長期記憶にも比較的強い効果を示す（Fig. 7F）。

5.4 認知機能は病理負荷だけでは説明できない

　認知機能の結果は、AD病理と単純には対応しなかった。雌ValR群では、海馬Aβプラークが増加していたにもかかわらず、Barnes mazeで良好な成績を示した。一方、雄では3種類すべてのBCAA制限で海馬リン酸化タウが低下し、短期記憶も改善していた。したがって、個別BCAA制限による認知機能への影響は、Aβプラーク量だけでは説明できない。病理指標のなかでは、タウ病理や神経炎症の変化が認知機能とより近く対応する可能性がある。

6. 分子経路：BCAA制限は脳内応答を性特異的に変える

6.1 脳トランスクリプトームには強い性差がある

　個別BCAA制限によって変化する脳内分子経路を調べるため、対照食、IleR食、LeuR食、ValR食を与えた雌雄3xTg ADマウスの全脳トランスクリプトームを解析する。雄では、3種類すべてのBCAA制限群に共通して変動する遺伝子群が検出され、さらに各BCAA制限に固有の変動遺伝子も認められた。特にValR群では、他の制限食と共有されない変動遺伝子が多かった。
　一方、雌では、3種類すべてのBCAA制限群に共通する変動遺伝子は検出されなかった。つまり、脳トランスクリプトームへの影響は、雄でより共通した応答として現れ、雌ではBCAAごとの作用がより分散している。この結果は、個別BCAA制限の分子応答が強い性差をもつことを示している（Fig. 5A, Fig. S2）。

6.2 雄では炎症関連経路と代謝経路が大きく変化する

　雄3xTg ADマウスでは、個別BCAA制限により多くの経路が共通して変化した。経路解析では、MAPKシグナル経路やToll-like receptorシグナル経路など、神経炎症に関わる経路が低下していた。これは、前章でみた小膠細胞活性化の低下と整合する。
　一方で、「バリン・ロイシン・イソロイシン分解」や代謝経路は、3種類すべてのBCAA制限群で上昇していた。BCAA摂取量が制限されるなかで、脳内ではBCAA分解や代謝適応に関わる経路が補償的に動いた可能性がある（Fig. 5C）。

6.3 mTORC1とオートファジーは単純な関係では動かない

　BCAAはmTORC1シグナルと深く関わる栄養素であり、AD病態ではmTORC1活性化やオートファジー異常が重要な分子背景となる。そのため、全脳ライセートを用いて、mTORC1活性とオートファジー関連タンパク質を評価する。
　オートファジー関連タンパク質では、雌IleR群でATG5、ATG7、LC3A/B、p62が低下した。LeuR群とValR群でも、雌ではLC3A/Bの低下がみられた。雄では、3種類すべてのBCAA制限群でBeclinが低下し、ほかのオートファジーマーカーにも低下傾向がみられたが、多くは有意差に達しなかった（Fig. 6）。

　mTORC1活性は、S6および4E-BP1のリン酸化を指標として評価する。雌では、S6リン酸化に有意な変化はみられなかった。一方、4E-BP1リン酸化はIleR群とLeuR群で有意に低下した。雄では、3種類すべてのBCAA制限群でS6リン酸化が低下した。これに対して、4E-BP1リン酸化はIleR群で上昇し、ValR群で低下した（Fig. S3）。

　この結果は、BCAA制限が単純に、mTORC1を下げ、オートファジーを上げるという図式では説明できないことを示している。むしろ、mTORC1基質ごとの反応や、オートファジー関連マーカーの変化は、BCAAの種類と性別によって異なる。

6.4 雄では代謝・病理・認知に関連する遺伝子モジュールが見える

　雄3xTg ADマウスでは、遺伝子共発現ネットワーク解析により、代謝、AD病理、認知機能と関連する遺伝子モジュールが検出された。体重、脂肪量、海馬リン酸化タウ、小膠細胞活性化と関連するモジュールは、新規物体認識試験の短期記憶成績とも関連していた。

　このモジュールには、軸索ガイダンス、細胞骨格リモデリング、ドーパミン作動性シナプス、cAMPシグナル、PI3K-Aktシグナルなどに関わる経路が含まれていた。雄では、代謝状態、タウ病理、神経炎症、認知機能が、脳内遺伝子発現ネットワークのなかで結びついていることが示された（Fig. 9）。

6.5 分子応答は病理・認知の背景を説明する手がかりになる

　個別BCAA制限は、脳内の遺伝子発現、経路活性、mTORC1シグナル、オートファジー関連タンパク質を変化させた。ただし、その応答はBCAAの種類と性別によって異なっていた。雄では、3種類のBCAA制限に共通する転写応答がみられ、炎症関連経路の低下とBCAA分解・代謝経路の上昇が認められた。一方、雌では、3種類すべてに共通する変動遺伝子群は検出されなかった。
　mTORC1シグナルとオートファジー関連タンパク質の変化も一様ではなかった。S6リン酸化、4E-BP1リン酸化、オートファジー関連マーカーは、性別やBCAAの種類によって異なる応答を示した。したがって、個別BCAA制限による脳内分子応答は、単一の経路変化としてではなく、BCAAごと・性別ごとに異なる分子変化として整理される。

7． 生存と全体表現型：IleRは雄3xTg ADマウスの生存を改善する

7.1 個別BCAA制限による表現型の全体像を比較する

　代謝、行動、AD病理に関する表現型を統合し、主成分分析により食餌群間の違いを可視化する。雄3xTg ADマウスでは、対照食群、IleR群、LeuR群、ValR群が異なる分布を示し、食餌条件ごとに全体表現型が変化していた。特に、対照食群とBCAA制限群のあいだで分離がみられた（Fig. S4A, B）。
　雌3xTg ADマウスでも、食餌群ごとの分離が認められた。対照食群に対して、IleR群とValR群は異なる分布を示し、個別BCAA制限が雌の全体表現型にも影響することが示された（Fig. S4C, D）。

7.2 IleRは雄3xTg ADマウスの生存率を改善する

　雄3xTg ADマウスでは高い死亡率が知られており、タンパク質制限がこの生存低下を改善することが先行研究で示されている。今回の個別BCAA制限でも、雄マウスでは死亡率が高く、食餌群による生存率の違いが検討された。IleR群では、対照食群と比較して生存率が有意に改善した。ValR群でも生存率改善の傾向がみられたが、有意差には達しなかった。一方、LeuR群では最も不良な生存経過を示した（Fig. 8B）。
　雌3xTg ADマウスでは、全体として死亡率が低く、食餌群間で明確な生存率の差は認められなかった。したがって、生存率に対するIleRの効果は、主に雄3xTg ADマウスで観察された結果である（Fig. 8A）。

7.3 生存への効果もBCAAごとに異なる

　生存解析では、個別BCAA制限が同じ方向には作用しなかった。IleRは雄3xTg ADマウスの生存率を有意に改善したが、ValRは改善傾向にとどまり、LeuRは最も不良な生存経過を示した。
　代謝表現型ではIleRとValRに有利な変化がみられたが、生存率ではIleRの効果が最も明確であった。生存への影響も、BCAAごとに異なることが示された。

8. 総合解釈：個別BCAA制限が示す作用の違いと性差

8.1 個別BCAA制限は代謝・病理・認知に異なる影響を及ぼす

　タンパク質制限やBCAA制限は、代謝健康や寿命、AD病態に有益な影響を及ぼすことが示されてきた。しかし、3種類のBCAAが同じようにAD進行を抑えるのか、それとも異なる役割をもつのかは明らかではなかった。
　個別BCAA制限の比較により、イソロイシン、ロイシン、バリンは、代謝健康、AD神経病理、認知機能に対してそれぞれ異なる作用を示した。IleRとValRは、雌雄で代謝健康を広く改善した一方、LeuRは代謝面では不利な影響を示した。認知機能では、雌でValRが最も大きな改善を示し、雄ではIleRとLeuRが認知機能を改善した。したがって、BCAA制限の効果は、BCAA全体をひとまとめにした単純な作用としては整理できない。

8.2 認知機能の改善はAβプラーク量と単純には一致しない

　認知機能の改善は、Aβプラーク量の低下とは必ずしも一致しなかった。特に雌ValR群では、海馬Aβプラークが増加したにもかかわらず、記憶機能は対照食群より改善した。ValRは雌で最も明確な認知機能改善を示しており、病理負荷と認知機能が常に対応するわけではないことを示している。
　一方、認知機能の改善は、Aβプラークよりもタウ病理の低下とより近い関係を示した。IleRまたはLeuRによる認知機能改善は、海馬リン酸化タウの低下と並行していた。雄の遺伝子共発現解析でも、タウ病理、代謝指標、小膠細胞活性化、認知機能が関連するモジュールとして検出されている。これらの結果は、個別BCAA制限による認知機能への影響を考えるうえで、Aβプラークだけでなくタウ病理や代謝状態も重要であることを示している。

8.3 ValRは雌で病理と認知のずれを示す

　ValRは、雌で特に特徴的な作用を示した。ValR群では、インスリン感受性の低下や海馬Aβプラークの増加がみられた一方で、認知機能は改善した。この結果は、認知機能の改善が、インスリン感受性、神経炎症、mTORC1シグナル、オートファジー活性化、またはAβプラーク減少と必ずしも直接対応しないことを示している。
　このような病理負荷と認知機能の不一致は、認知予備能の考え方と関連づけられている。ここでは、病理が存在していても認知機能が保たれる、あるいは改善する可能性が示されている。

8.4 IleRは代謝・認知・生存に広く関与する

　IleRは、代謝面で比較的一貫した作用を示した。雌雄で体重増加や脂肪蓄積を抑え、耐糖能を改善した。雄では、新規物体認識試験の長期記憶にも改善がみられ、生存率も有意に改善した。
　一方、IleRによる分子応答は単純ではなかった。mTORC1シグナルやオートファジー関連マーカーの変化は、性別や測定した分子によって異なっていた。したがって、IleRの作用は、代謝、認知、生存の複数の表現型に現れるが、その分子応答は一方向には整理されなかった。

8.5 研究の限界

　この研究にはいくつかの限界がある。第一に、解析は3xTg ADマウスに限定されており、他のADモデルで同じ効果がみられるかは明らかではない。AD病態にはAβ病理とタウ病理の寄与があり、異なるモデルを用いることで、各BCAA制限の作用がどの病理に依存するのかをさらに検討できる。
　第二に、タウ病理はThr231のリン酸化を中心に評価しており、他のリン酸化部位への影響は十分に検討されていない。第三に、分子解析は主に全脳を対象としており、海馬や皮質など、記憶機能と強く関わる脳領域ごとの解析は今後の課題である。さらに、オートファジー関連タンパク質は測定されているが、オートファジーフラックスそのものは直接評価されていない。

8.6 結論

　個別BCAA制限は、3xTg ADマウスにおいて代謝健康、AD神経病理、認知機能、生存に異なる影響を及ぼした。IleRとValRは代謝健康を広く改善し、LeuRは代謝面では不利な影響を示した。AD病理では、IleRとLeuRが病理抑制に関わる一方、ValRは主に雌で病理を悪化させた。それにもかかわらず、雌ValR群では認知機能の改善が認められた。
　これらの結果は、BCAA制限の効果が、BCAA全体として一様に現れるのではなく、個別BCAAごとに異なり、さらに性別によっても変化することを示している。タンパク質制限の効果を個別アミノ酸の作用として分解することで、AD進行を遅らせる栄養介入をより精密に検討できる可能性が示された。