〜 おへその乱読1000本ノック #0046 ～ 老化のホールマーク・進行・加齢関連疾患に関する研究動向レビュー

　第46回「おへその乱読1000本ノック」へようこそ。
　今回は、Tenchov らによる 2024 年のレビューを取り上げ、老化研究におけるホールマークという枠組みをあらためて見直していきます。前回までに読んできた Keshavarz らの 2 本の論文では、寿命延長がそのまま老化の進行速度の低下を意味するとは限らないことや、既存の実験デザインでは老化そのものへの作用と年齢非依存的な生理変化とを区別しにくいことが示されていました。
　今回の Tenchov らの論文は、そうした批判的検討とは異なり、老化のホールマークを軸に、加齢関連疾患や神経変性までを広く整理した総覧型のレビューです。2013 年に提唱されたホールマークを土台としつつ、近年注目される追加的な老化因子にも目を配り、老化研究の全体像を描こうとしています。
　その一方で、前回までの議論を踏まえると、ここで挙げられる変化が老化の原因なのか、結果なのか、あるいは単なる随伴現象なのかは慎重に見極める必要があります。本論文では、ホールマーク概念の見取り図を確認しながら、その整理の有用性と限界をあわせて考えていきます。

1. イントロダクション

1.1 高齢化の進行と老化研究の重要性

　世界人口の高齢化に対する社会的・経済的関心の高まりにより、老化研究は強く注目されている。医療の進歩に伴って平均寿命は世界的に延伸しており、2050年までに60歳以上の人口は20億人を超えると予測されている。これに伴い、アルツハイマー病、心血管疾患、がんなどの加齢関連疾患も大きく増加すると見込まれ、老化機構の解明とその影響を軽減する方策の研究が進展している。

1.2 老化の定義と年齢のとらえ方

　老化は、生体の防御・維持・修復の内在的能力が徐々に低下していく過程として定義される。生体の健康と生存は、損傷と修復、変化と維持のあいだの動的平衡に支えられており、この観点から老化は動的恒常性の維持範囲（homeodynamic space） が徐々に縮小していく多面的過程として特徴づけられる。老化には、生理機能の進行的低下と重篤な疾患リスクの上昇という二つの側面があるが、老化と疾患は同義ではなく、高齢でも良好な健康状態を保つ個体の存在から、サクセスフルエイジングにも関心が向けられている。さらに年齢は、出生年月日に基づく暦年齢と、細胞・組織・臓器の実際の状態を反映する生物学的年齢に区別され、生物学的年齢は遺伝、生活習慣、環境、社会的要因の影響を受けるため、一定程度は管理可能である。

1.3 脳および全身における加齢変化

　老化に伴い、脳の機能は全身とともに徐々に低下し、学習・記憶、注意、意思決定、感覚知覚、運動制御の低下として現れる。老化脳では、エネルギー代謝障害、神経可塑性とレジリエンスの低下、神経回路活動異常、カルシウム恒常性障害、酸化修飾分子やオルガネラの蓄積、炎症などがみられ、こうした変化はアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、各種認知症への脆弱性を高める。加齢に伴う機能低下は脳に限らず、筋力、骨、皮膚、内分泌、免疫、睡眠、視覚、聴覚、腎機能など全身の主要な臓器や組織にも及ぶ。

1.4 老化属性の分子・細胞基盤

　老化の属性は、相互に連関した多様な分子・細胞機構から成り、それらが共同して老化過程を制御する。老化は、幹細胞枯渇、組織炎症、細胞外マトリックス修飾、細胞老化、代謝異常などを伴う進行性の変性状態として特徴づけられる。これらの変化は、ミトコンドリア、エピジェネティクス、DNA維持、たんぱく質恒常性、細胞間相互作用、栄養感知における分子異常を反映し、その結果としてゲノム不安定性やテロメア機能障害などが生じる。

1.5 老化研究の拡大と本論文の目的

　老化機構と老化属性に関する研究は着実に増加しており、とくに過去10年間でその伸びが顕著である。図1 は、CAS Content Collection に収載された老化関連文書（学術論文および特許）の年次増加を示したものであり、この分野の研究活動の拡大を示している。こうした研究の進展により、老化はそれ自体が疾患ではないものの、多くの慢性疾患の主要な危険因子であり、さらに多くの疾患が老化過程を加速しうることが明らかになってきた。本論文では、老化ホールマークと関連因子に関する研究の進展を概観するとともに、文献動向を解析し、分子・細胞・個体レベルにおける主要な老化ホールマーク、加齢関連疾患、老化関連の主要な生化学的過程を整理する。

2. 老化の機構と生理

2.1 老化ホールマークの定義と分類

　老化は、生理的適応力が徐々に失われ、機能低下と脆弱性の増大をもたらす過程として現れる。こうした変化は、がん、糖尿病、心血管疾患、神経変性疾患を含む多くの重篤な病態の主要な危険因子であり、その進行には進化的に保存された遺伝経路と生化学的過程が関与する。老化ホールマークとは、正常な加齢に伴って出現し、生物学的機能低下や加齢関連疾患リスクの上昇と相関し、さらに老化過程に因果的に関与する属性である。
　2013年に提唱された9つのホールマークは、①ゲノム不安定性、②テロメア短縮、③エピジェネティック変化、④たんぱく質恒常性の破綻、⑤栄養感知異常、⑥ミトコンドリア機能障害、⑦細胞老化、⑧幹細胞枯渇、⑨細胞間相互作用の変化から成る。これらは、細胞損傷の一次的原因である一次(primary)ホールマーク、一次損傷への応答として働く拮抗的(antagonistic)ホールマーク、補償機構が破綻した段階で現れる統合的(integrative)ホールマークに分類される。さらにその後、⑩オートファジー低下、⑪腸内細菌叢異常、⑫RNAスプライシング異常、⑬慢性炎症、⑭力学的性質の変化が追加され、⑮脂質代謝異常も老化機構として含意されている。

2.2 ゲノムおよびエピゲノム変化

　ゲノム不安定性は老化の基本的特徴であり、DNAは生涯を通じて、ウイルス、紫外線、化学物質などの外因性要因と、複製エラー、加水分解反応、活性酸素種などの内因性要因に絶えずさらされる。その結果、核DNAやミトコンドリアDNAに変異や欠失が蓄積し、細胞周期異常、遺伝子発現変化、機能低下を介して細胞変性と老化をもたらす。これに対抗するため、テロメア維持やミトコンドリアDNA保全を含むDNA修復機構が発達している。
　テロメアは染色体末端を保護する構造であり、細胞分裂のたびに短縮する。臨界長を下回ると染色体不安定性と細胞生存性低下を招き、細胞老化と老化進行に結びつく（図3A）。テロメラーゼ活性化による老化表現型の改善も報告されており、正常老化ではテロメア短縮が進み、病的なテロメア障害は老化を加速する。
　エピジェネティック変化は、DNA配列自体を変えずに遺伝子発現やクロマチン構造を変化させる制御異常であり、DNAメチル化、ヒストン修飾、クロマチン再構築、非コードRNAが関与する。加齢に伴ってDNAメチル化は全般に低下しつつ一部領域では高メチル化が進み、ヒストン修飾やクロマチン状態も変化する。これらは生物学的年齢の推定や加齢関連病態の理解に有用であり、可逆性をもつ点から治療標的としても有望である（図3B）。RNAプロセシング異常、とくにスプライシング因子発現の変化も、老化に伴う遺伝子発現制御異常の一部として位置づけられる。

2.3 たんぱく質およびオルガネラ更新の低下

　たんぱく質恒常性は、正しく折りたたまれた機能的たんぱく質の維持機構であり、加齢に伴って弱まる。高齢細胞では、ミスフォールドたんぱく質や損傷たんぱく質が蓄積し、細胞生存性が低下するとともに、アルツハイマー病やハンチントン病などのたんぱく質ミスフォールディング疾患の発症に関与する。シャペロン、ユビキチン・プロテアソーム系、リソソーム・オートファジー系がこの維持を担うが、加齢によってそれらの機能は低下する。
　オートファジーは、細胞内成分をリソソームで分解・再利用する基本的な異化機構であり、細胞恒常性、分化、発生、ストレス応答に重要である。加齢や神経変性ではこの機構の各段階に障害が生じ、損傷オルガネラやたんぱく質凝集体の蓄積を招く。オートファジー活性化は寿命延長や免疫老化の改善と関連し、ミトコンドリア除去（マイトファジー）や細胞老化制御にも関与することから、加齢関連疾患に対する治療標的として注目される。

2.4 代謝変化

　代謝変化は老化細胞で最も一般的な変化の一つであり、栄養感知異常、ミトコンドリア機能障害、スフィンゴ脂質蓄積、コレステロール代謝異常を含む。これらは2型糖尿病、脳卒中、高血圧などの加齢関連疾患リスクを高め、高齢者ではとくにインスリン抵抗性が主要な代謝異常として現れる。
　栄養感知は、インスリン／IGF-1、mTOR、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）、サーチュインの4経路を中核として制御される。インスリン／IGF-1およびmTORは栄養豊富な状態を、AMPKとサーチュインは栄養欠乏状態を反映し、その調節は寿命延長と密接に関係する。カロリー制限はこの栄養感知機構を介して老化生物学に影響する代表的な介入であり、加齢に伴うインスリン抵抗性は炎症、酸化損傷、糖化、脂質代謝異常を促進する。
　ミトコンドリア機能障害では、活性酸素種の増加がミトコンドリアDNAおよび細胞DNAの損傷、細胞老化、エピジェネティック変化を引き起こし、さらにミトコンドリア機能低下を増幅する。老化細胞ではミトコンドリア量が増えてもATP産生能は低く、マイトファジー不全と解糖偏位が重なって、酸化ストレスと分子損傷の悪循環が形成される。さらに近年では、セラミドを中心とするスフィンゴ脂質の蓄積やコレステロール代謝異常も老化機構として注目されており、筋機能低下やサルコペニアとの関連が示されている。

2.5 細胞老化、幹細胞枯渇、細胞間相互作用の変化

　細胞老化、幹細胞枯渇、細胞間相互作用の変化は、主として細胞レベルで作用する老化属性である。細胞老化は、損傷に応答して細胞が恒久的な増殖停止状態に入る現象であり、炎症促進性の老化関連分泌表現型（SASP）を伴って組織修復と再生を障害し、加齢関連疾患の発症に関与する。一方で、細胞老化はがん抑制にも働くため、老化促進と腫瘍抑制の両面性をもつ（図3C）。老化細胞の除去はマウスで健康寿命と寿命を延ばすことが示されており、セノリティクスやSASP制御は有望な治療戦略とされる。
　幹細胞枯渇は、加齢に伴って幹細胞や前駆細胞に損傷が蓄積し、組織再生能が低下する現象である。背景には、テロメア短縮、DNA損傷、エピジェネティック変化、ニッチ環境の変化などがあり、筋量低下、骨修復障害、皮膚弾性低下などに関与する。
　細胞間相互作用の変化も老化の重要な構成要素であり、内分泌、神経内分泌、免疫、炎症シグナルの変調を通じて全身の恒常性に影響する。腸内細菌叢異常、慢性炎症、力学的性質の変化もこの文脈で追加的ホールマークとして位置づけられている。

2.6 老化ホールマークの相互連関と老化関連の主要な生化学的過程

　各ホールマークは独立して存在するのではなく、相互に連関しながら老化を進める。たとえば、細胞老化は炎症を促進し、それがさらにミトコンドリア機能障害やゲノム不安定性を悪化させる。逆に、ゲノム不安定性はテロメア短縮やエピジェネティック変化を誘導し、幹細胞機能低下や炎症を介して別のホールマークを活性化する。こうしたホールマーク間の相互作用は、老化を単独の機構ではなく連結したネットワークとして理解する必要性を示している（図4）。

　本章ではさらに、老化に関連する主要な生化学的過程として、糖化、酸化、メチル化を位置づけている。これらの過程は相互に影響し合いながら、分子損傷や遺伝子発現制御異常、慢性炎症を通じて老化の進行と加齢関連疾患の発症に関与する。糖化は、還元糖がたんぱく質と反応して終末糖化産物を形成する過程であり、たんぱく質の構造と機能を損なうことで組織機能低下に関与する（図5）。酸化は、活性酸素種によって脂質、たんぱく質、核酸に損傷が生じる過程であり、老化細胞における分子損傷の重要な要因である。とくにミトコンドリア機能障害は酸化ストレスを増幅し、老化を促進する正のフィードバックループを形成する（図6）。メチル化は、DNAやヒストンへのメチル基付加を通じてクロマチン状態と遺伝子発現を調節する過程であり、加齢に伴うその変化は老化表現型の形成に関与する。

2.7 加齢に伴う疾患

　加齢に伴う身体機能の低下は、多くの重要な疾患の主要な危険因子となる。高齢者では、がんや心血管疾患に加えて、変形性関節症、骨粗鬆症、サルコペニアなどの筋骨格系疾患、糖尿病や脂肪肝などの代謝疾患、線維化、感染症、神経変性疾患、感覚機能障害がしばしば併存する。とくに心血管疾患は高齢者の主要な死因であり、動脈硬化、脳卒中、高血圧は加齢と密接に関連する。
　また、がんは高齢者における第二の主要死因であり、肺がん、乳がん、前立腺がん、大腸がんが多い。加齢に伴う認知機能低下は正常な老化の一部としてみられるが、その逸脱は認知症へとつながりうる。アルツハイマー病は認知症の最も一般的な原因であるが、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病なども認知症を引き起こしうる。

2.8 脳の老化

　脳は老化の影響にきわめて敏感な臓器であり、構造変化、認知機能低下、神経疾患リスクの増加としてその影響が現れる。脳の健康は、認知機能、運動機能、情動機能、触覚機能の維持によって支えられる。分子レベルでは、脳老化は遺伝子発現変化、エピジェネティック変化、たんぱく質合成と更新の変化を伴い、βアミロイドやタウなどの毒性たんぱく質凝集体の蓄積が神経機能障害と神経変性疾患の発症に関与する。
　細胞レベルでは、酸化ストレス、DNA損傷、たんぱく質ミスフォールディングなどの損傷が蓄積し、ニューロンやグリアの機能障害と細胞死をもたらす。加齢に伴って樹状突起やスパインは減少し、神経新生やオリゴデンドロサイト新生も低下する。さらに系レベルでは、神経活動、神経伝達物質機能、白質の健全性が変化し、ドーパミン系やアセチルコリン系の低下、灰白質量の減少、白質微細構造の変化が認知機能障害に結びつく。こうした変化には、マイトファジー、細胞老化、ゲノム不安定性、たんぱく質凝集などの老化ホールマークが関与しており、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、加齢黄斑変性、多発性硬化症、各種認知症などの発症と関連する。脳老化に関する文献数は継続的に増加しており、近年とくにその伸びが顕著である（図7）。　

2.9 皮膚の老化

　皮膚老化は、外見の変化を通じて把握しやすく、老化研究の中でも広く研究されてきた領域である。皮膚は外部環境から身体を保護し、水分喪失や有害物質、病原体の侵入を防ぐ重要な役割を担うが、加齢に伴ってこれらの機能は低下する。皮膚老化には、時間経過に伴う内因性老化と、紫外線、喫煙、大気汚染、不適切な食事などに起因する外因性老化があり、とくに長期の紫外線曝露は光老化の主要因である。
　皮膚老化では、しわ、色素沈着、毛細血管拡張、真皮萎縮、弾力低下、粗造化などの表現型変化が生じる。これには、コラーゲンやエラスチンなどの細胞外マトリックス異常、ヒアルロン酸産生低下、細胞更新速度の低下、ホルモン変化、皮膚常在微生物叢の変化などが関与する。さらに、長寿命の細胞外マトリックスたんぱく質は、糖化や脂質・カルシウム蓄積などによる損傷を受けやすく、その結果、皮膚の力学的性質と組織恒常性が損なわれる。こうした皮膚老化の分子基盤には、細胞老化、テロメア短縮、DNA修復能低下、ミトコンドリアDNA変異、酸化ストレス、慢性炎症など、一般的な老化機構が広く関与する。

3. 老化ホールマークと関連因子の研究動向：CAS Content Collection に基づく俯瞰

3.1 老化研究全体の出版動向

　CAS Content Collection は、化学、生命科学、工学、材料科学、農学などを横断する大規模な人手編集データベースであり、老化生理と抗老化戦略に関連する50万件超の文献を収載している。老化関連文書はとくに過去10年間で顕著に増加している。国別では、中国、米国、日本、韓国が主要な論文産出国であり（図8A）、機関別ではカリフォルニア大学と中国科学院が主要研究機関として位置づけられる（図8B）。また、関連論文を最も多く掲載している学術誌として PLOS One が挙げられている（図8C）。

3.2 老化ホールマーク研究の分布と動向

　老化ホールマークごとの文献分布をみると、細胞老化が最も強い注目を集めている（図9A）。これは、細胞老化が他の老化特徴と広く関係し、がん、糖尿病、骨粗鬆症、変形性関節症、心血管疾患、脳卒中、アルツハイマー病など多くの加齢関連疾患と結びつくためである。年次推移では、幹細胞枯渇、細胞間相互作用の変化、オートファジー障害、腸内細菌叢異常に関する研究が着実に増加しており、とくに腸内細菌叢異常への関心の高まりが目立つ（図9B）。著者らは、腸内細菌叢が代謝や免疫恒常性を含む多くの生理機能に関わり、その破綻が多様な加齢関連病態を引き起こすことを背景に、この分野の研究が急速に拡大していると位置づけている。

3.3 加齢関連疾患研究の分布と動向

　加齢関連疾患に関する文献分布では、がん、糖尿病、高血圧が主要な疾患群として示され、炎症、心血管疾患、認知障害も高い比重を占めている（図10）。年次推移では、炎症および認知症やうつ病を含む神経変性疾患に関する文献数が近年着実に増加している（図11）。著者らは、慢性の低度炎症が老化速度に重要な役割を果たすこと、また神経変性疾患が共通して神経炎症を伴うことから、これらの領域が老化研究の重要な焦点になっているとみなしている。

3.4 老化ホールマークと加齢関連疾患の相関

　CAS Content Collection に基づく解析では、細胞老化、ミトコンドリア機能障害、脂質代謝異常、慢性炎症が、多くの加齢関連疾患と広く相関している（図12、図13）。とくに、細胞老化はがんとの関連が強く、細胞周期停止を通じて腫瘍形成を抑える一方、条件によっては腫瘍促進的に働く可能性も示されている。糖尿病は脂質代謝異常と強く結びつき、高血圧でも脂質過酸化との関連が認められる。また、炎症と細胞老化は相互に増幅し合い、慢性炎症と老化の悪循環を形成する。
　さらに、認知機能障害やアルツハイマー病はミトコンドリア機能障害と強く関連し、エネルギー代謝破綻や活性酸素種の増加が脳機能低下と神経変性の進行に関与する。肝線維化も脂質代謝異常と密接に関係し、脂質代謝の破綻が慢性肝疾患の進展と相互に影響し合う（図12）。全体として、これらの相関は、特定のホールマークが単独の疾患に対応するのではなく、複数の病態にまたがって関与することを示している（図13）。

4. 臨床試験

　本章では、老化ホールマークおよび老化機構の解明に向けた臨床試験を概観している。著者らは、現在進行中の試験だけでなく、すでに完了した試験も含めて整理することで、老化研究の臨床的広がりと到達点を示している。対象領域としては、脳老化や神経変性、認知機能低下、注意・思考・計画機能、膀胱機能、腸脳軸に関する試験が多く含まれる。さらに、炎症、ストレスホルモン、骨格筋、免疫機能、心機能など、全身的な老化関連変化を扱う試験も取り上げられている。これらの試験は、老化研究の臨床パイプラインが多様化していることを示す一方で、どの領域で知見が蓄積しつつあるかを明らかにしている。

5. 展望と今後の課題

　老化は、加齢に伴って細胞や組織に有害な変化が蓄積し、疾患や死亡の危険性を高める過程として定義される。近年では、老化は単一原因では説明できない、きわめて複雑で多因子的な過程として捉えられている。老化機構の研究は、細胞、分子、遺伝子レベルの因子と、それらの相互作用を明らかにすることを目的として進められている。
　今後の主要な研究課題としては、細胞老化、テロメア生物学、エピジェネティクス、ミトコンドリア機能、たんぱく質恒常性、細胞エネルギー代謝、免疫系老化、遺伝的要因の解明が挙げられる。さらに、カロリー制限、薬理学的介入、セノリティクス、遺伝子編集などの介入法の検討に加え、システム生物学、比較生物学、人工知能や大規模データ解析を活用した統合的理解も重要な方向性として示されている。
　一方で、ヒト老化研究にはいくつかの大きな障壁がある。老化は多数の因子が相互作用する複雑な現象であり、長期縦断研究の実施には多大な時間と資源を要する。さらに、方法論やバイオマーカーの標準化不足、ヒト特異的モデルの限界、資金不足、複雑なデータ解釈、性差や多様性の偏り、学際的連携の困難さ、社会的受容や臨床応用への橋渡しの難しさも課題として挙げられている。
　それでも、技術革新と学際的連携の進展により、ヒト老化の理解は着実に前進している。これらの課題に対応することは、健康な老化の促進、加齢関連疾患の予防、そして高齢化社会における生活の質の向上につながると位置づけられている。