〜 おへその乱読1000本ノック #0052 ～ 炎症老化：炎症を抑えることで加齢免疫は改善できるか

　第52回「おへその乱読1000本ノック」へようこそ。
　炎症というと、けがをしたときの腫れや、風邪をひいたときの発熱のような、体を守るための反応を思い浮かべる人が多いかもしれません。けれども年を重ねると、体の中で弱い炎症が長く続くことがあり、それが免疫の働きに影響しているのではないかと考えられています。
　今回取り上げるのは、Chambers and Akbar (2020) のレビュー論文です。この論文は、年齢とともに続く炎症を抑えることで、免疫の働きをよくできるのかという問いを扱っています。炎症は本来、私たちを守るために必要な仕組みです。では、なぜそれが老化のなかでは免疫の弱まりと結びつくのでしょうか。本稿ではこの論文を手がかりに、炎症と免疫、そして老化の関係をわかりやすく見ていきます。

1. イントロダクション

　加齢は、感染症への感受性の増加、ワクチン応答の低下、ならびにがん罹患リスクの上昇と関連する。これには自然免疫系および獲得免疫系の変化が関与する。加齢の特徴の一つは、慢性的な低度炎症状態の存在であり、これは inflammaging（炎症老化）と呼ばれる。この状態は、IL-6、TNF-α、C反応性タンパク質（CRP）などの炎症性メディエーターの上昇によって特徴づけられる。
　これまでの研究により、慢性炎症はT細胞応答およびマクロファージ機能を障害し、ワクチン応答にも有害に働くことが示されている。したがって、炎症を低下させる治療戦略が高齢者の免疫機能改善に有用である可能性が考えられる。
　ここでは、炎症老化の原因となりうる要因、炎症性メディエーターの細胞学的供給源、ならびに炎症が免疫を抑制しうる機序について概説する。さらに、加齢に伴う免疫機能の改善を目的として炎症を標的とする既存の介入法について論じる。

2. Inflammaging（炎症老化）

2.1 炎症老化の定義と特徴

　inflammaging は、Claudio Franceschi によって提唱された用語であり、加齢に伴ってみられる慢性的で低度の無菌性炎症状態を指す。これは、C反応性タンパク質（CRP）、IL-6、IL-8、TNF-α などの炎症性メディエーターの血中濃度上昇によって特徴づけられる。これらの炎症性メディエーターの増加は、明らかな炎症性疾患がない健康な高齢者においても認められる。

2.2 炎症老化と健康転帰との関連

　高齢者では、IL-6、CRP、TNF-α の循環中濃度上昇がフレイルを予測することが示されている。さらに炎症老化は、健常高齢者およびフレイル高齢者のいずれにおいても死亡リスクの上昇と関連する。加えて、IL-6、CRP、TNF-α に加え、IL-1β およびインフラマソーム関連遺伝子も全死亡の予測因子である。一方で、末梢血中の炎症性サイトカイン濃度が低いことは、良好な健康転帰、長寿、ならびに死亡リスク低下と相関する。

2.3 炎症老化と認知機能低下

　炎症および炎症老化関連サイトカインは、認知機能低下とも関連する。実際に、血漿 IL-6 および CRP の上昇は認知機能低下と関連することが示されている。

2.4 炎症老化の成因をめぐる未解決点

　多くの高齢者で炎症の増加がみられる一方で、それが加齢そのものによるのか、あるいは慢性疾患、ウイルス感染、がんなど他の炎症性事象によるのかは明らかではない。実際、2型糖尿病、関節リウマチ、アルツハイマー病などの慢性疾患を有する高齢者では炎症老化の増加が認められる。また、高齢者のなかには炎症老化の明確な所見を示さない集団も存在するが、なぜそのような個体差が生じるのかは現時点で不明である。

3. 炎症と免疫

3.1 急性炎症の生理的意義

　急性炎症は、侵入した病原体に対する免疫応答を開始するために必要である。初期の炎症応答の後には、不必要な組織障害を防ぎ、組織の恒常性を回復するための炎症解消の段階が存在する。

3.2 慢性炎症による免疫抑制

　これに対して、慢性炎症は生体内で免疫を抑制しうることが蓄積された知見から示されている。実際に、炎症応答の亢進は、インフルエンザ、黄熱、B型肝炎に対するワクチン有効性に有害に働く。さらに、過剰な炎症、とくに TNF-α 産生は、高齢マウスの感染モデルにおいて肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）の殺傷および排除の低下と関連する。これは一部には、TNF-α によって骨髄からの単球の早期遊走が誘導され、その機能が障害されることによる可能性がある。興味深いことに、TNF-α の遮断は老齢動物における単球機能を回復させることから、慢性炎症の影響は可逆的である可能性が示される。

3.3 皮膚抗原応答に対する炎症の抑制作用

　炎症の亢進は、生体内において皮膚の既往抗原に対する応答も抑制しうる。高齢者では、ツベルクリン精製タンパク誘導体、Candida albicans 抗原、水痘・帯状疱疹ウイルス抗原などに対する皮膚応答が若年者と比較して低下している。しかしこれは、循環中あるいは組織常在性の記憶T細胞数の減少によるものではない。むしろ高齢者では、抗原投与そのものによって誘導される非特異的な炎症老化様の炎症応答が亢進しており、その程度は抗原応答能と負に相関する。

3.4 炎症抑制による免疫応答改善の可能性

　全身性炎症を経口 p38 MAPキナーゼ阻害薬によって一時的に抑制すると、高齢者における抗原応答は改善する。これは、過剰な炎症と免疫抑制との間に直接的な関連が存在することを示している。

4. 炎症の供給源

4.1 炎症の供給源の全体像

　加齢に伴う炎症亢進の供給源は単一ではなく、複数の機序が重なって生じると考えられる。これには、慢性ウイルス感染、内臓脂肪の増加、腸管透過性の亢進、傷害関連分子パターン（DAMPs）の増加、炎症解消の不全、ならびに老化細胞の蓄積が含まれる。その概略を図1に示す。

4.2 慢性ウイルス感染

　生涯にわたり持続する慢性感染は、免疫系を長期的に刺激し、炎症老化に寄与すると考えられる。代表例としてサイトメガロウイルス（CMV）感染が挙げられ、潜伏感染と再活性化を繰り返すことで慢性的な免疫活性化をもたらす。こうした持続的な免疫活性化は、炎症性サイトカイン産生の増加を通じて炎症老化に関与する可能性がある。ただし、CMV 感染が高齢者の炎症亢進にどの程度寄与するかについては議論が残る。

4.3 腸管透過性の亢進

　加齢に伴い腸管透過性が高まると、LPS などの細菌成分が循環中へ漏出しやすくなる。これらは単核食細胞を活性化し、TNF-α や IL-6 などの炎症性サイトカイン産生を誘導する。また、高齢者では腸内細菌叢の変化もみられ、炎症老化との関連が示唆されている。さらに、腸内細菌叢の乱れ（dysbiosis）自体が、加齢に伴う腸管透過性亢進と炎症の一因となる可能性も示されている。

4.4 内臓脂肪の増加

　肥満、とくに内臓脂肪の蓄積は、炎症性サイトカイン産生と強く関連する。内臓脂肪は免疫細胞が浸潤する炎症性部位であり、これらの細胞は IL-6、IL-1β、TNF-α などの炎症性サイトカイン産生に関与する。加齢に伴う内臓脂肪の増加は、炎症老化の一因となる。

4.5 DAMPs の増加

　DAMPs は、傷害、ストレス、細胞死に伴って放出される内因性分子であり、受容体に認識されることで炎症性サイトカイン産生を促進する。加齢に伴う細胞障害の蓄積は DAMPs の増加をもたらし、炎症老化に寄与すると考えられる。

4.6 炎症解消の不全

　急性炎症の後には、組織を元の状態へ戻す炎症解消の段階が必要である。しかし高齢者では、この過程が十分に進まず、炎症が遷延しやすい。したがって、加齢に伴う炎症亢進は、炎症が起こりやすくなることだけでなく、炎症が終わりにくくなることにもよって支えられている。

4.7 老化細胞の蓄積

　老化細胞は、DNA 損傷、テロメア短縮、酸化ストレスなどの結果として不可逆的な増殖停止に入った細胞であり、加齢に伴って全身に蓄積する。これらの細胞は、炎症性サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、マトリックス分解酵素、さらには DAMPs を分泌し、この分泌表現型は老化関連分泌表現型（SASP）と呼ばれる。SASP は局所の炎症環境を強めるだけでなく、周囲の細胞にも老化を誘導しうるため、炎症老化を増幅すると考えられる。

5. 炎症が免疫を弱める仕組み

5.1 炎症による免疫抑制の基本像

　炎症は免疫に対して直接的な抑制作用をもつ。たとえば TNF-α は、T細胞応答や単球機能を障害する。また炎症は、抑制性リガンドや抑制性受容体の発現増加、制御性T細胞の増加と機能亢進、ならびに炎症細胞の組織への動員を通じても免疫を抑制しうる。

5.2 抑制性リガンド・受容体の増加

　炎症老化に関連するサイトカインは、免疫細胞上の抑制性分子の発現を増加させる。たとえば TNF-α は、単核食細胞などの抗原提示細胞における PD-L1 の発現を高める。さらに高齢者では、T細胞における PD-1 発現も増加しており、これらの細胞は抑制を受けやすい状態にある。

5.3 制御性T細胞への影響

　Foxp3+陽性制御性T細胞は免疫恒常性の維持に重要であるが、高齢者の皮膚ではこれらの細胞が増加しており、皮膚抗原特異的免疫応答の低下に関与する。炎症老化関連サイトカインは、制御性T細胞の数を増やすだけでなく、その抑制能も高める。したがって炎症老化は、制御性T細胞を介して免疫抑制を強める可能性がある。

5.4 SASPを介した免疫抑制

　老化関連分泌表現型（SASP）には、CCL2 などの単球走化性ケモカインが含まれ、単球の組織浸潤を促進する。組織に動員された単球は、免疫抑制に関わる分子を発現し、抗原特異的免疫を抑える方向に働く。

5.5 免疫調節性SASP構成因子

　SASP の構成因子には、制御性T細胞の誘導や機能亢進に関与するものもあり、これらも免疫抑制に寄与する。したがって SASP は、炎症促進だけでなく免疫抑制を通じても免疫機能低下に関与する。

6. 炎症老化の治療標的

6.1 治療標的としての炎症老化

　炎症老化は、免疫機能低下、健康状態の悪化、ならびに死亡リスク上昇との関連が示されていることから、高齢者における重要な治療標的である。現在の介入候補としては、老化細胞除去薬（senolytics）、抑制性リガンド遮断、mTOR の阻害、ならびに p38 MAPキナーゼの阻害が挙げられる。これらの治療標的を図2に模式的に示す。

6.2 老化細胞除去薬

　老化細胞は炎症老化の主要な供給源であり、その除去は有望な戦略である。これは、老化細胞そのものを直接除去する介入である。マウスでは、老化細胞の除去によって寿命延長や身体機能改善、加齢関連病態の軽減が示されている。このことから、老化細胞除去薬は有力な介入候補と考えられている。一方で、これらの知見は主として動物実験に基づいており、ヒトへの応用には今後の検討が必要である。

6.3 抑制性リガンド阻害

　老化細胞は、HLA-E の発現を通じてナチュラルキラー細胞および CD8陽性T細胞上の NKG2A に抑制性シグナルを与え、免疫学的除去を回避しうる。したがって、この抑制性リガンド・受容体相互作用を遮断することは、宿主自身の免疫系を利用して老化細胞除去を高める戦略となりうる。これは、老化細胞を直接除去するのではなく、免疫系による間接的な除去を促進する介入である。このアプローチは有望であるが、さらなる検討を要する。

6.4 mTOR

　mTOR は炎症性メディエーター産生や SASP の制御に関与する分子であり、その阻害は炎症老化を抑える手段となりうる。高齢者では、mTOR 阻害によってワクチン応答が改善し、感染が減少することが示されている。ただし、これが炎症抑制そのものによる効果なのか、他の機序によるのかは明らかではない。

6.5 p38 MAPキナーゼ

　p38 MAPキナーゼは、老化細胞や老化様T細胞における SASP 産生の上流に位置する。高齢者では、短期の p38 MAPキナーゼ阻害によって皮膚免疫が改善し、T細胞動員の増加がみられる。したがって、炎症応答そのものを調節することでも免疫機能改善が可能であると考えられる。一方で、長期阻害には副作用の懸念がある。

7. 将来展望

　炎症老化は、DAMPs 産生の増加、腸管透過性の亢進、内臓脂肪の増加、慢性感染、ならびに老化細胞数の増加など、加齢に伴う複数の異常の組み合わせによって生じる。とくに老化細胞は、炎症性サイトカインや DAMPs を含む老化関連分泌表現型（SASP）を介して炎症老化に寄与するため、老化細胞を除去する戦略は有望な治療標的である。一方で、線維芽細胞のような構造細胞を長期的に除去した場合の影響については、今後の検討が必要である。
　炎症シグナル伝達経路を標的とする介入としては、ラパマイシンやメトホルミンが候補とされているが、長期阻害の影響や副作用は現時点で明らかではない。現在の治療戦略は、炎症を短期間抑制することで、高齢者において副作用を伴わずに免疫を高めることを目指しており、ワクチン接種や抗腫瘍療法の補助として有用である可能性がある。炎症老化を最適に抑制するには、老化細胞除去薬、チェックポイント阻害薬、抗炎症薬のうち一つ以上を組み合わせた介入が必要となる可能性がある。