〜 おへその乱読1000本ノック #0123 ～ メチオニン制限は代謝・ストレス応答を介して健康寿命を延長する

　ようこそ第123回 おへその乱読1000本ノックへ。
　前回は、S-アデノシルメチオニン（SAM）がメチル基だけでなく、多様な官能基を供与する中心代謝物であることを見てきました。今回はその上流へ戻り、食餌中のメチオニンを制限すると、代謝、ストレス応答、健康寿命がどのように変化するのかを取り上げます。
　Latimerら（2018）は、メチオニン制限による寿命延長、エネルギー消費の増加、脂肪蓄積の抑制、糖代謝の改善を整理し、その分子基盤としてFGF21、GCN2–eIF2α–ATF4経路、PERK–NRF2経路、ミトコンドリア活性酸素、オートファジーを概説した総説です。さらに、SAM供給量の変化がDNA・ヒストンのメチル化やmicroRNA発現を変え、メチオニン制限の生理作用に関与する可能性を提示しています。本稿では、メチオニン制限を単なるアミノ酸不足ではなく、栄養感知、代謝再編成、ストレス耐性、エピジェネティック制御を連動させる食餌介入として捉えていきます。

1．メチオニン制限は代謝と寿命を変える食餌介入である

　メチオニン制限（methionine restriction：MR）は、食餌中のメチオニン量を選択的に減らす介入であり、寿命延長や代謝改善をもたらすことが知られている。MRを受けた動物では、エネルギー消費の増加、インスリン感受性の改善、脂肪蓄積の抑制などが観察される。ただし、これらの表現型を生む分子機構の全体像は未解明である。
　メチオニンは必須アミノ酸であると同時に、主要なメチル基供与体S-アデノシルメチオニン（SAM）の前駆体でもある。そのため食餌中のメチオニン量の変化は、タンパク質合成に加え、DNAやヒストンのメチル化を介した遺伝子発現制御にも影響しうる。
　MRによる代謝応答には、肝臓由来の線維芽細胞増殖因子21（FGF21）が関与し、エネルギー消費の増加やインスリン感受性の改善を媒介する。しかしFGF21だけではMRの転写応答全体を説明できず、アミノ酸欠乏応答やエピジェネティック制御など複数の経路が並行して働くと考えられる。
　本総説では、MR研究の歴史と主要な生理的表現型を整理したうえで、ミトコンドリア活性酸素、オートファジー、統合的ストレス応答、DNA・ヒストンメチル化、microRNAを介した分子機構を検討する。MRは単なるメチオニン欠乏ではなく、栄養状態を代謝・遺伝子発現の変化へと変換する食餌介入として位置づけられる。

2．メチオニン制限によって生じる生理的変化

　メチオニン制限（MR）は、カロリー制限とは異なる食餌介入として研究されてきた。Orentreichら(1993)は、ラットに低メチオニン食を与えると寿命が延長することを示した。MR群では摂食量がわずかに低下したが、MR群の摂食量に合わせて給餌した対照群では同様の寿命延長がみられず、その効果は摂取エネルギーの低下だけでは説明できないことが示された。さらにMR動物は体重が軽い一方、体重あたりの摂食量はむしろ増加していた。
　その後、複数系統のラット・マウスでも寿命延長が確認され、MRに共通する代謝表現型が明らかになった。血中のIGF-1、インスリン、グルコース、レプチンは低下し、アディポネクチンとエネルギー消費は増加する。加齢に伴うインスリン作用の低下や内臓脂肪の蓄積も抑えられる。MRは脂肪組織における脂質合成・分解のバランスを変化させ、代謝効率を下げることで、摂食量が多くても脂肪が蓄積しにくい状態をつくると考えられている。
　このエネルギー代謝の変化には、褐色・白色脂肪組織における脱共役タンパク質1（UCP-1）の増加が関与し、熱産生の亢進によって摂取エネルギーが体重増加ではなく消費へ回される。ただしMRへの摂食量・エネルギー消費応答は導入時の年齢により異なり、若齢期からMRを導入した動物では、成体導入群より強い過食反応がみられた。
　MRに伴う代謝改善には、肝臓由来の線維芽細胞増殖因子21（FGF21）も関与し、熱産生の亢進やインスリン感受性の改善を媒介する。ただしFGF21だけでは肝臓の脂質代謝や転写応答の全体を説明できず、MRの表現型は複数の細胞内応答が組み合わさって生じると考えられる。
　MRの影響は哺乳類に限らず、ニジマスでも糖・脂質代謝やGCN2–eIF2α経路に関連する変化が認められている。一方でコレステロール代謝など一部の応答は哺乳類と一致せず、MR表現型には種や発育段階による違いもある。全体として、MRは寿命延長とともに、エネルギー消費・糖代謝・脂肪蓄積を広く変化させる食餌介入として位置づけられる。

3．メチオニン制限は細胞ストレス応答を活性化する

3.1　GCN2とPERKは統合的ストレス応答を活性化する

　メチオニン制限（MR）に対する代謝適応には、アミノ酸欠乏を感知する統合的ストレス応答が関与する。細胞内のメチオニンが不足すると未荷電tRNAが増加し、アミノ酸センサーGCN2が活性化される。GCN2は翻訳開始因子eIF2αをリン酸化してタンパク質合成全体を抑える一方、転写因子ATF4の産生を促進する（図1）。
　MRではグルタチオン（GSH）の低下を介してPERKも活性化される。GCN2とPERKはともにeIF2αのリン酸化に収束し、ATF4を介してストレス抵抗性関連遺伝子群を誘導する（図1）。ATF4は脂質代謝、オートファジー、酸化ストレス防御に関わる遺伝子発現を調節し、メチオニン不足に適応するための代謝再編成を進める。
　ただしMR応答はGCN2–eIF2α経路だけでは説明できない。GCN2を介さない非典型的なPERK–NRF2経路も代謝応答に関与し、ATF4がeIF2αリン酸化に依存せず誘導される可能性も報告されている。このことからMRは、複数の感知経路を通じて統合的ストレス応答を活性化すると考えられる。

3.2　ミトコンドリアとオートファジーが寿命延長に関与する

　寿命延長に関連する応答として、ミトコンドリア活性酸素とオートファジーの変化も報告されている。MRを受けたラットでは心臓・肝臓のミトコンドリアで活性酸素産生が低下し、ミトコンドリアDNAやタンパク質の酸化損傷も減少した。ただし活性酸素が低下する呼吸鎖複合体は組織によって異なり、MRの作用は一様ではない。
　酵母では、メチオニン制限による寿命延長にオートファジーと液胞の酸性化が必要であった。オートファジー関連遺伝子を欠損させると寿命延長が失われることから、細胞内成分の分解・再利用がMR応答に寄与すると考えられる。一方、哺乳類でオートファジーがMRによる寿命延長を直接媒介するかは、まだ明らかになっていない。

4．メチル化とmicroRNAを介した制御の可能性

4.1　メチオニン制限はエピジェネティック状態を変化させる

　メチオニンはS-アデノシルメチオニン（SAM）の前駆体であり、SAMはDNAやヒストンのメチル化に用いられる主要なメチル基供与体である。そのため食餌中のメチオニン量が低下すると、SAMとS-アデノシルホモシステイン（SAH）のバランスが変化し、細胞のメチル化能や遺伝子発現に影響しうる。
　培養細胞では、生理的範囲のメチオニン濃度変化によってSAM／SAH比とヒストンH3リジン4トリメチル化（H3K4me3）が変化し、それに伴い遺伝子発現も変わることが示されている。また成体マウスへの短期MRでは、肝臓でSAH濃度が低下し、全体的なDNAメチル化が増加した。一方、脂肪組織では応答が異なり、MRによるエピジェネティック変化は組織や年齢によって一様ではない。
　このようにMRは、メチル基供給の変化を介してDNAやヒストンの修飾状態を変えうる。ただしこれらの変化がMRによる代謝改善や寿命延長を直接引き起こすかは、まだ十分に明らかになっていない。

4.2　microRNAはMR応答を調節する候補因子である

　microRNAは標的mRNAの翻訳や安定性を制御する短い非コードRNAであり、栄養状態や細胞ストレスに応じて発現が変化する。MRでは、ニジマスの筋衛星細胞・骨格筋、マウスの骨髄・血漿・肝臓などで複数のmicroRNAの発現変化が報告されている。
　たとえばニジマスではmiR-133a、miR-206、miR-210が筋細胞の分化や代謝応答と関連し、マウスではmiR-133a、miR-335-5p、miR-204、miR-31などがMRによって変化した。これらは筋分化、脂質代謝、骨形成などに関与する可能性がある。これらの知見をもとに、本総説では、MRによるDNAやヒストンのメチル化変化がmicroRNA発現を調節し、寿命、糖代謝、エネルギー代謝の変化へつながる可能性を提案している（図2）。

　さらに、GCN2やPERKを介した統合的ストレス応答ではストレス顆粒が形成され、そこにmicroRNA、標的mRNA、Argonauteタンパク質が集積する。このことからmicroRNAは、MRに対する細胞応答を微調整する仕組みの一つと考えられる。ただしmicroRNAの変化がMRの主要表現型をどこまで説明するかは未解明であり、microRNAを介した制御は今後検証すべき仮説である。

5．結論：メチオニン制限は複数の応答経路を連動させる

　メチオニン制限（MR）は、寿命延長、エネルギー消費の増加、脂肪蓄積の抑制、糖代謝の改善をもたらす食餌介入である。これらの表現型には、FGF21を介した全身性の代謝応答に加え、GCN2–eIF2α–ATF4経路、非典型的PERK–NRF2経路、ミトコンドリア活性酸素の低下、オートファジーなどが関与する。
　MRはさらに、SAMとSAHの変化を通じてDNA・ヒストンのメチル化状態に影響し、microRNA発現も変化させうる。microRNAは統合的ストレス応答や代謝制御を補完する候補因子だが、その変化がMRによる寿命延長や代謝改善を直接媒介するかは未解明である。
　以上より、MRは単一の経路を作動させる介入ではなく、アミノ酸感知、ストレス応答、内分泌制御、エピジェネティック制御を連動させて代謝状態を再編成する介入と位置づけられる。今後は、これらの経路の因果関係と組織間の連携を明らかにし、MR表現型を生み出す制御ネットワークを解明する必要がある。