〜 おへその乱読1000本ノック #0064 ～ 複雑形質の多遺伝子リスクスコアとヒトの寿命の関連性

　第64回「おへその乱読1000本ノック」へようこそ。
　今回のテーマは、遺伝的リスクとヒトの寿命です。前回の第63回では、健康長寿に関わる遺伝的要因を広く眺めながら、長く健康に生きる人には、どのような生物学的特徴があるのかを考えてきました。今回はそこから一歩進んで、血圧や肥満、脂質などの“なりやすさ”を示す遺伝的スコアが、実際の寿命とどのように関わるのかを見ていきます。
　取り上げるのは、Sakaue らによる大規模バイオバンク研究です。日本、英国、フィンランドのデータを横断的に用い、ポリジェニックリスクスコアと寿命との関連を解析した論文です。
　面白いのは、ここで扱われる遺伝情報が、単なる運命の予測ではないことです。血圧が上がりやすい、肥満になりやすい、といった遺伝的傾向は変えられません。しかし、それが寿命と結びつくなら、逆にいえば、どのリスク因子を優先して管理すべきかを教えてくれる手がかりにもなります。
　遺伝子は変えられない。けれど、遺伝子が照らし出すリスクの扱い方は変えられる。今回は、そんな少し前向きな視点から、ポリジェニックリスクスコアと寿命の関係を読んでいきます。

1. イントロダクション

1.1 遺伝的リスク評価としてのポリジェニックリスクスコア

　ヒトの疾患リスクは、遺伝的素因、環境曝露、生活習慣因子の組み合わせや相互作用によって規定される。近年、ポリジェニックリスクスコアは、疾患や臨床形質に対する生まれ持った遺伝的ななりやすさを評価する方法として注目されており、個人の健康リスクを層別化する手段として臨床応用が期待されている。

1.2 変えられない遺伝情報から、変えられるリスク因子を探す

　しかし、遺伝的リスクそのものは変えることができない。そこで著者らは、遺伝情報を単に疾患リスクの予測に用いるだけでなく、長期的な健康アウトカムに影響しうる、介入可能なリスク因子やバイオマーカーを優先的に同定するために活用できると考えた。
　観察研究では、血清脂質や血圧などの臨床指標と疾患・死亡リスクとの関連が示されてきたが、その関連が原因なのか結果なのかを判断することは難しい。ランダム化比較試験は因果関係を評価するうえで重要である一方、多くの資源を必要とし、倫理的・実務的に常に実施できるわけではない。

1.3 寿命を手がかりにしたリスク因子の優先づけ

　この課題に対して、著者らはポリジェニックリスクスコアを用い、複雑形質に対する遺伝的素因とヒトの寿命との関連を解析した。遺伝的素因と寿命との関連を調べることで、現在の世代における死亡リスクを駆動する可能性のある、臨床的に測定可能な形質を優先づけられると考えたのである。

1.4 大規模バイオバンクを用いた集団横断的解析

　本研究では、BioBank Japan、UK Biobank、FinnGen という3つの大規模バイオバンクを用い、遺伝情報、臨床表現型、追跡データを統合して解析を行った。これにより、集団を越えて寿命に影響する介入可能な因子やバイオマーカーを、大規模かつ非介入的に探索することを目的とした。

2. 研究デザインの概要

2.1 3つの大規模バイオバンクを用いた解析

　複雑形質に対する遺伝的素因とヒトの寿命との関連を調べるために、BioBank Japan、UK Biobank、FinnGen の3つの大規模バイオバンクを用いた。BioBank Japan は主に日本人集団、UK Biobank と FinnGen は欧州系集団を対象としており、遺伝情報、臨床表現型、生活習慣、追跡データ、死亡情報が利用された。これにより、著者らは異なる集団において、臨床的に測定可能な形質の遺伝的リスクが寿命とどのように関わるかを検討した。

2.2 観察研究からPRS解析、集団横断的検証へ

　解析は大きく3段階で進められた。まず、BioBank Japan と UK Biobank において、臨床バイオマーカーそのものと寿命との観察的関連を調べた。次に、BioBank Japan で45種類の量的臨床形質についてゲノムワイド関連解析を行い、それぞれのポリジェニックリスクスコアを作成して、個人の寿命との関連を解析した。さらに、UK Biobank と FinnGen を用いて、同様の関連が欧州系集団でも再現されるかを検証した。

2.3 leave-one-group-out 解析によるPRS構築

　BioBank Japan では、同じデータセットからポリジェニックリスクスコアを作成しつつ、解析の独立性を保つために、10分割 leave-one-group-out 解析が用いられた。これは、参加者を10群に分け、9群でゲノムワイド関連解析を行い、残りの1群でポリジェニックリスクスコアと寿命との関連を検証する方法である。この操作を10回繰り返すことで、限られたサンプル数をできるだけ有効に使いながら、スコア作成と寿命解析の重なりを避けている。

2.4 寿命関連因子の同定と層別解析

　最終的に、各集団で得られた結果を統合し、集団を越えて寿命と関連する遺伝的リスク因子を探索した。さらに、死因別解析や併存疾患ごとの層別解析も行い、どのような疾患背景をもつ人で遺伝的リスクと寿命との関連が強く現れるのかを検討した。この研究デザインにより、単なる観察的な相関ではなく、遺伝的素因を手がかりとして、寿命に影響しうる介入可能な臨床形質を優先づけることを目指した。

3. 臨床バイオマーカーと寿命との観察的関連

3.1 BioBank Japan における臨床形質と寿命の関連

　まず、寿命と関連する候補となる臨床バイオマーカーを探索するため、BioBank Japan において45種類の臨床形質と死亡年齢との関連が解析された。その結果、多重検定補正後も、45形質中38形質が死亡年齢と有意に関連していた。
　寿命の短さと強く関連した形質として、低アルブミン値、高γ-GTP値、高身長などが挙げられた（Figure 1a）。これらの結果は、臨床検査値や身体的特徴が死亡リスクと広く関連していることを示している。とくに、アルブミン値の低下は、全身状態や栄養状態の悪化を反映する指標として、寿命の短さと強く結びついていた。

3.2 UK Biobank における再現性の確認

　次に、BioBank Japan と UK Biobank の両方で利用可能な20種類の臨床形質について、UK Biobank でも同様の解析が行われた。その結果、20形質中17形質が寿命と有意に関連していた。また、BioBank Japan で有意な関連を示した形質の多くは、UK Biobank でも同じ方向の関連を示した。
　この結果は、臨床バイオマーカーと寿命との関連が、日本人集団だけでなく欧州系集団にもある程度共有されていることを示している。ただし、BMIについては、BioBank Japan では低いBMIが寿命の短さと関連した一方、UK Biobank では高いBMIが寿命の短さと関連しており、集団やコホート特性によって関連の方向が異なる可能性が示された。

3.3 観察研究だけでは因果関係を判断できない

　観察研究だけでは因果関係を判断できない一方で、臨床バイオマーカーと寿命との観察的関連は、それが寿命を左右する原因であることを直ちに意味しない。たとえば、低アルブミン値は寿命の短さと強く関連していたが、アルブミン値の低下そのものが死亡リスクを高めているとは限らない。むしろ、全身状態や栄養状態の悪化が進んだ結果として、アルブミン値が低下している可能性がある。
　この問題は、臨床形質の実測値と、その形質に対する遺伝的素因が寿命に与える影響が必ずしも一致しないことからも示される。実際、臨床形質そのものと寿命との関連、および同じ形質のポリジェニックリスクスコアと寿命との関連を比較すると、両者の効果の大きさや方向には明確な一致がみられなかった（Figure 1c）。つまり、実測された臨床値と寿命との関連は、その形質の遺伝的ななりやすさが寿命に与える影響とは異なる情報を含んでいる。

3.4 PRS解析への橋渡し

　臨床バイオマーカーの観察的解析は、寿命と関連する形質を広く抽出する出発点となった。しかし、その関連の多くには、疾患状態、栄養状態、生活習慣、治療歴などが影響している可能性がある。
　そこで本研究では、次にポリジェニックリスクスコアを用いて、各臨床形質に対する遺伝的ななりやすさと寿命との関連を解析している。これにより、単なる相関ではなく、寿命に影響する可能性のある臨床形質を、遺伝的素因の側から優先づけることが試みられた。

4. BioBank Japan におけるPRSと寿命の関連

4.1 BioBank Japan におけるPRS構築

　臨床バイオマーカーの観察的関連を踏まえ、次に各臨床形質に対する遺伝的素因と寿命との関連が解析された。ポリジェニックリスクスコアは、対象となる形質に対する遺伝的ななりやすさを表す指標であり、観察研究で問題となる全身状態の悪化や疾患進行による交絡の影響を受けにくいと考えられる。
　BioBank Japan では、45種類の量的臨床形質についてゲノムワイド関連解析が行われ、それぞれのポリジェニックリスクスコアが構築された。解析では、参加者を10群に分け、9群でGWASを行い、残りの1群でPRSと寿命との関連を検証する leave-one-group-out 法が用いられた。この方法により、GWASと寿命解析の独立性を保ちながら、サンプルサイズをできるだけ有効に利用している（Figure 2）。

4.2 血圧関連PRSと寿命の短さ

　45種類の臨床形質のうち、寿命の短さと有意に関連したのは、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧などの血圧関連形質のポリジェニックリスクスコアであった（Figure 1b）。とくに収縮期血圧PRSは死亡年齢との最も強い関連を示し、1標準偏差増加あたりの死亡リスク上昇が認められた。
　収縮期血圧PRSが高い人は、実際に高血圧を示す、または降圧薬治療を受けている割合も高かった。これは、PRSが単なる統計的指標ではなく、血圧上昇に対する遺伝的素因を反映していることを支持している。

4.3 実測血圧と血圧PRSの違い

　実測された収縮期血圧と寿命との関連では、低血圧側と高血圧側の両方で死亡リスクが高くなるU字型の関連が認められた。一方で、収縮期血圧PRSでは、血圧が高くなりやすい遺伝的傾向をもつ人ほど死亡リスクが高い方向の関連が示された（Figure 3）。
　この違いは、実測血圧が現在の健康状態や疾患の影響を受ける一方、PRSは生まれ持った血圧上昇への傾向を反映するためと考えられる。実測値だけを見ると、健康状態の悪化によって血圧が低下した人も死亡リスクの高い群に含まれる可能性がある。これに対して、血圧PRSは、血圧が高くなりやすい遺伝的素因と寿命との関連をより直接的に捉える手がかりとなる。

4.4 アルブミンとの対比

　アルブミン値は、観察研究では寿命の短さと最も強い関連を示した臨床形質の一つであった。しかし、アルブミンに対するポリジェニックリスクスコアは、死亡年齢との有意な関連を示さなかった（Figure 3）。
　この対比は、実測された臨床バイオマーカーと寿命との関連が、必ずしもその形質の遺伝的素因による寿命への影響を反映するわけではないことを示している。低アルブミン値は、寿命を短くする原因というよりも、全身状態や栄養状態の悪化を反映する結果である可能性が高い。したがって、PRS解析は、観察研究で抽出された候補の中から、より原因に近い形で寿命と関連する形質を優先づけるために有用である。

4.5 死因別解析と併存疾患による層別解析

　収縮期血圧PRSと寿命との関連について、さらに死因別解析と併存疾患による層別解析が行われた。収縮期血圧PRSは、心血管疾患による死亡と有意に関連し、脳血管疾患による死亡とも名目上の関連を示した。
　また、2型糖尿病、脳梗塞、脂質異常症の既往をもつ人では、収縮期血圧PRSと寿命との関連がより強く認められた。これは、高血圧に対する遺伝的素因が、心血管・脳血管・代謝疾患の背景をもつ集団において、死亡リスクとより強く結びつくことを示している。

5. 集団横断的解析によるPRSと寿命の検証

5.1 UK Biobank と FinnGen による再現性の検証

　BioBank Japan で得られたPRSと寿命との関連を検証するため、UK Biobank と FinnGen の欧州系集団を用いた解析が行われた。UK Biobank では361,194人、FinnGen では135,638人が解析対象となり、33種類の量的形質についてPRSと寿命との関連が調べられた。
　UK Biobank では、個人レベルの表現型データが利用可能な形質については leave-one-group-out 法を用いてPRSが構築され、それ以外の形質では公開GWAS統計量が用いられた。FinnGen では、UK Biobank または公開GWAS統計量に基づいてPRSが構築された。これにより、BioBank Japan で得られた結果が、異なる遺伝的背景と環境をもつ欧州系集団でも再現されるかが検証された。

5.2 血圧関連PRSと寿命との集団横断的関連

　血圧関連PRSは、BioBank Japan だけでなく、UK Biobank と FinnGen においても寿命の短さと同じ方向の関連を示した。とくに収縮期血圧PRSでは、3つのバイオバンクを統合したメタ解析により、集団を越えて一貫した関連が確認された（Figure 4）。
　この結果は、血圧が高くなりやすい遺伝的素因が、日本人集団と欧州系集団の双方で寿命の短さと関連することを示している。また、UK Biobank の親の寿命データを用いた二次解析でも、収縮期血圧PRSは親の寿命の短さと関連していた。血圧関連形質は、集団横断的に寿命へ影響しうる主要な遺伝的リスク因子として位置づけられる。

5.3 肥満関連PRSにみられた集団差

　一方で、肥満関連PRSでは、集団によって寿命との関連の強さが異なっていた。BMIや体重に対するPRSは、UK Biobank と FinnGen では寿命の短さと強く関連していたが、BioBank Japan ではその効果は小さく、有意性も弱かった。この違いは、PRSの性能差だけでは説明されにくいと考えられた。BMIの平均値や分布は日本人集団と欧州系集団で異なっており、欧州系集団では肥満に関連する死亡リスクがより大きい可能性がある。したがって、肥満になりやすい遺伝的素因が寿命に及ぼす影響は、集団背景、生活環境、疾患構造によって変化する可能性が示された。

5.4 死因別・併存疾患別解析によるリスク集団の特定

　肥満関連PRSが寿命と強く関連した欧州系集団では、その関連を駆動する死因や疾患背景も検討された。UK Biobank においてBMI PRSと死因別死亡との関連を解析した結果、BMI PRSは脳血管疾患による死亡と最も強く関連していた。
　さらに、併存疾患による層別解析では、不安定狭心症をもつ人でBMI PRSと寿命との関連が最も強く認められた。これらの結果は、肥満に対する遺伝的素因が、すべての人に同じように影響するのではなく、特定の疾患背景をもつ集団でより強く死亡リスクと結びつく可能性を示している。

5.5 その他の寿命関連形質

　血圧や肥満以外にも、脂質関連形質、身長、血小板数などのPRSが寿命と関連する形質として抽出された。総コレステロールやLDLコレステロールに対する遺伝的負荷は寿命の短さと関連し、脂質代謝が長期的な健康アウトカムに影響する可能性を支持している。
　また、身長や血小板数についても寿命との関連が認められた。これらの形質は、血圧や肥満ほど直接的な介入対象としては扱いにくいが、PRS解析が寿命と関連する複数の生物学的経路を抽出できることを示している。

5.6 メンデルランダム化解析による検証

　　PRS解析で得られた知見を補強するため、33種類の形質について集団横断的なメンデルランダム化解析も行われた。その結果、収縮期血圧、平均動脈圧、BMI、体重について、寿命への因果的影響を支持する結果が得られた。PRS解析とメンデルランダム化解析にはそれぞれ限界があるが、両者で一貫した結果が得られたことは、血圧や肥満が寿命に影響する主要なドライバーである可能性を支持している。

6. 生活習慣因子との相互作用

6.1 遺伝的リスクと生活習慣の関係を検討する目的

　血圧関連PRSや肥満関連PRSが寿命の短さと関連することを踏まえ、次に、それらの遺伝的リスクと生活習慣因子との相互作用が検討された。ここでの焦点は、遺伝的に血圧が高くなりやすい人、あるいは肥満になりやすい人において、生活習慣の影響が異なるかどうかである。
　もし遺伝的リスクが高い人で生活習慣の効果が弱まるなら、介入の有効性は遺伝的背景によって制限されることになる。一方で、遺伝的リスクにかかわらず生活習慣の利益が保たれるなら、PRSは運命の予測ではなく、早期介入の優先順位づけに用いることができる。

6.2 血圧PRSと生活習慣因子の相互作用

　日本人集団では、血圧関連PRSが寿命との強い関連を示したため、BioBank Japan において収縮期血圧PRSと生活習慣因子との相互作用が解析された。生活習慣因子そのものは寿命に強く影響していたが、収縮期血圧PRSの高低によって、その効果が有意に異なるという結果は認められなかった。
　たとえば、禁煙による生存上の利益は、収縮期血圧PRSが高い群でも低い群でもほぼ同程度であった。これは、血圧が高くなりやすい遺伝的素因をもつ人であっても、生活習慣の改善による利益が失われないことを示している。

6.3 BMI PRSと生活習慣因子の相互作用

　欧州系集団では、BMI PRSが寿命の短さと強く関連していたため、UK Biobank においてBMI PRSと生活習慣因子との相互作用が検討された。この解析でも、BMI PRSの高低によって生活習慣因子の効果が有意に変化するという結果は認められなかった。
　したがって、肥満になりやすい遺伝的素因をもつ人であっても、禁煙や定期的な運動などの生活習慣は、生存に対して有益に働く可能性がある。遺伝的リスクは寿命に関わる重要な情報を与えるが、それによって生活習慣介入の意義が消えるわけではない。

6.4 遺伝的リスクは介入の終点ではなく出発点である

　この解析結果は、本研究の解釈において重要な意味をもつ。PRSによって高リスク群を同定できたとしても、それは寿命が決まっていることを意味しない。むしろ、どの因子を優先して管理すべきか、どの集団に早期の生活習慣改善や医学的介入を届けるべきかを考えるための手がかりとなる。
　血圧や肥満に対する遺伝的素因は変えることができない。しかし、血圧管理、体重管理、禁煙、運動といった介入可能な行動や医療的対応は残されている。本研究では、遺伝的リスクが高い人でも、健康的な生活習慣による利益を得られる可能性が示された。

7. 考察

7.1 PRSを疾患予測からリスク因子の優先づけへ

　本研究は、ポリジェニックリスクスコアを、個人の疾患リスクを予測するためだけでなく、寿命に影響しうる臨床形質を優先づけるために用いた点に特徴がある。PRSは、生まれ持った遺伝的リスクを評価する指標として臨床応用が期待されているが、遺伝的リスクそのものを変えることはできない。
　一方で、PRSによって寿命と関連する臨床形質が明らかになれば、その形質は医学的介入や生活習慣改善の対象になりうる。したがって、本研究は、遺伝情報を変えられないリスクの提示にとどめず、変えられるリスク因子の探索に活用する試みである。

7.2 血圧と肥満は介入可能な寿命関連因子である

　本研究では、血圧および肥満に関わる遺伝的素因が、寿命の短さと関連する主要な因子として示された。とくに血圧関連PRSは、日本人集団と欧州系集団を越えて一貫した関連を示し、血圧管理が長期的な健康アウトカムにおいて重要であることを支持している。
　肥満関連PRSについては、欧州系集団で寿命の短さとの強い関連が認められた一方、日本人集団ではその影響が比較的小さかった。この結果は、肥満の遺伝的素因が寿命に与える影響が、集団背景や環境、疾患構造によって異なる可能性を示している。
　いずれの場合も、血圧や肥満は医学的・生活習慣的な介入が可能な因子である。PRSによってこれらの因子が寿命と関連することを示すことは、早期のリスク管理や介入対象の優先づけにつながる。

7.3 大規模・集団横断的バイオバンク解析の意義

　本研究の成果は、BioBank Japan、UK Biobank、FinnGen という大規模バイオバンクを組み合わせたことによって可能になった。死亡という比較的まれで長期的なアウトカムを解析するには、大規模なサンプルサイズと追跡データが必要である。
　また、複数のバイオバンクを用いることで、特定のコホートに依存しない再現性の検証が可能となった。さらに、日本人集団と欧州系集団を比較することで、血圧のように集団を越えて共通する因子と、肥満のように集団間で影響の出方が異なる因子を区別できた。
　加えて、死因情報や併存疾患情報を組み合わせることで、どのような疾患背景をもつ人で遺伝的リスクと寿命との関連が強く現れるのかを検討できた。これは、将来的に介入対象となる集団をより具体的に絞り込むうえで重要である。

7.4 本研究の限界

　本研究にはいくつかの限界がある。第一に、BioBank Japan は病院ベースのコホートであり、日本人集団全体を完全に代表するものではない。ただし、疾患状態や主成分を調整した解析が行われており、主要な結果が特定の疾患群や集団構造だけで説明される可能性は検討されている。
　第二に、PRSと寿命との関連が有意でなかった形質について、それが真に寿命と無関係であるのか、PRSがその形質の遺伝的分散を十分に説明できていないためなのかは区別しにくい。また、まれな遺伝的変異の影響は本研究では十分に捉えられていない可能性がある。
　第三に、PRSを構成する遺伝的変異には、多面的効果が含まれる可能性がある。ある形質のPRSが寿命と関連していたとしても、その関連が当該形質を介したものなのか、他の形質を介したものなのかを完全に切り分けることは難しい。
　第四に、PRSの構築方法や閾値設定についても、集団間で最適化・調和させる方法にはまだ課題が残る。さらに、追跡期間が比較的短く、死亡数が限られているコホートもあるため、今後の追跡データの蓄積によって結果の再検証が必要である。

7.5 遺伝情報を集団健康の改善に活かす

　本研究は、遺伝情報を用いて、寿命に影響する介入可能な因子を同定しようとした点に意義がある。血圧や肥満のような臨床的に管理可能な形質がPRS解析から抽出されたことは、遺伝学が個人のリスク予測だけでなく、集団全体の健康改善にも貢献しうることを示している。
　今後、より多様な集団を含む大規模バイオバンクが整備され、表現型情報や健康アウトカムの追跡が進めば、PRSを用いた解析は、介入可能なリスク因子の発見や、効率的な予防戦略の設計に役立つ可能性がある。

8. まとめ

• 本研究では、BioBank Japan、UK Biobank、FinnGen という3つの大規模バイオバンクを用いて、複雑形質に対するポリジェニックリスクスコアとヒトの寿命との関連が解析された。PRSは、疾患や臨床形質に対する遺伝的ななりやすさを示す指標であるが、本研究ではそれを個人のリスク予測にとどめず、寿命に影響しうる介入可能な因子を探索するために用いている。

• 観察研究では、複数の臨床バイオマーカーが寿命と広く関連していた。しかし、実測された臨床値と寿命との関連は、健康状態の悪化による結果を含む可能性があり、因果関係を判断するには限界がある。そこで、各形質に対する遺伝的素因をPRSとして評価することで、寿命に影響する可能性のある形質をより原因に近い形で優先づけることが試みられた。

• その結果、血圧関連PRSは、日本人集団と欧州系集団を越えて寿命の短さと関連していた。とくに収縮期血圧の遺伝的リスクは、死亡リスクや親の寿命とも関連しており、血圧が集団横断的に重要な寿命関連因子であることが示された。一方、BMIや体重に関わるPRSは欧州系集団で寿命の短さと強く関連し、肥満の遺伝的リスクが寿命に与える影響には集団差がある可能性が示された。

• また、血圧や肥満に対する遺伝的リスクが高い人でも、禁煙や運動などの生活習慣改善による生存上の利益は保たれる可能性が示された。これは、PRSが変えられない運命を示すものではなく、どのリスク因子を早期に管理すべきかを考えるための手がかりになりうることを意味している。

• 本研究は、遺伝情報を用いて寿命に関わる臨床形質を優先づけ、介入可能な健康因子を見いだそうとした大規模バイオバンク研究である。血圧や肥満のような管理可能な形質を、遺伝学的な観点から寿命と結びつけた点に意義がある。遺伝的リスクは変えられないが、そのリスクが示す方向を読み取り、介入可能な因子へとつなげることで、PRSは健康寿命や集団健康を考えるための有用な道具となりうる。