肥満の真の原因：カロリー神話からの脱却

Makisey

2026年3月16日 09:05

全論文の確認が完了しました。以下にまとめます。

最終引用論文一覧

# 著者名タイトル雑誌名発行日 PMID
1. Ludwig DS, Ebbeling CB The Carbohydrate-Insulin Model of Obesity: Beyond 'Calories In, Calories Out' JAMA Internal Medicine 2018年8月1日 29971406
2. Sun J, Ruan Y, Xu N, Wu P, Lin N, Yuan K, An S, Kang P, Li S, Huang Q, Zhang Y, Li Y, Su J, Ma W, Chen B, Zhang X, Chen X, Liang Y, Lu Z, Deng G, Zhang Z, Wang Y, Wen W, Zhang H, Chen H The effect of dietary carbohydrate and calorie restriction on weight and metabolic health in overweight/obese individuals: a multi-center randomized controlled trial BMC Medicine 2023年5月24日 37226271
3. Zhao S, Li N, Xiong W, Li G, He S, Zhang Z, Zhu Q, Jiang N, Ikejiofor C, Zhu Y, Wang MY, Han X, Zhang N, Solis-Herrera C, Kusminski C, An Z, Elmquist JK, Scherer PE Leptin Reduction as a Required Component for Weight Loss Diabetes 2024年2月1日 37935033
4. Engin A The Mechanism of Leptin Resistance in Obesity and Therapeutic Perspective Advances in Experimental Medicine and Biology 2024年 39287862
5. Xia W, Veeragandham P, Cao Y, Xu Y, Rhyne TE, Qian J, Hung CW, Zhao P, Jones Y, Gao H, Liddle C, Yu RT, Downes M, Evans RM, Rydén M, Wabitsch M, Wang Z, Hakozaki H, Schöneberg J, Reilly SM, Huang J, Saltiel AR Obesity causes mitochondrial fragmentation and dysfunction in white adipocytes due to RalA activation Nature Metabolism 2024年1月29日 38286821
6. Park JW, Park SE, Koh W, Jang WH, Choi JH, Roh E, Kang GM, Kim SJ, Lim HS, Park CB, Jeong SY, Moon SY, Lee CH, Kim SY, Choi HJ, Min SE, Lee CJ, Kim MS Hypothalamic astrocyte NAD⁺ salvage pathway mediates the coupling of dietary fat overconsumption in a mouse model of obesity Nature Communications 2024年3月7日 38453901
7. Liu Y, Mei H, Xue L, Cheng C, Wu Y, Zou C, Yu Y, Gao L, Zhang H, Gao X, Li Q, Wang L, Liu J, Niu C, Zhang X, Hu S, Speakman JR Testing the carbohydrate-insulin model: Short-term metabolic responses to consumption of meals with varying glycemic index in healthy adults Cell Metabolism 2025年3月4日 40043690
8. Zhang W, Ren H, Chen W, Hu B, Feng C, Li P, Shi Y, Fang J Nicotinamide phosphoribosyltransferase in NAD⁺ metabolism: physiological and pathophysiological implications Cell Death Discovery 2025年8月8日 40775221

#1（PMID 29971406）：PMCではPMC6082688として収録。炭水化物-インスリンモデル（CIM）の理論的根拠として引用
#5（PMID 38286821）：マウス白色脂肪細胞での知見。ヒト脂肪組織でのDNM1L発現相関は補足データ
#6（PMID 38453901）：NAMPT総説（#8）が引用する原著論文。「解明したのはこちら」
#8（PMID 40775221）：総説（review）。機序を解明した原著は#6

備考：

#1（PMID 29971406）：PMCではPMC6082688として収録。炭水化物-インスリンモデル（CIM）の理論的根拠として引用
#5（PMID 38286821）：マウス白色脂肪細胞での知見。ヒト脂肪組織でのDNM1L発現相関は補足データ
#6（PMID 38453901）：NAMPT総説（#8）が引用する原著論文。「解明したのはこちら」
#8（PMID 40775221）：総説（review）。機序を解明した原著は#6

まず、厳密に言えば、次の表現が適切である
「肥満では、少なくとも脂肪組織、とくに白色脂肪・褐色脂肪でNAMPT依存性NAD⁺生合成が低下しやすく、それに伴ってSIRT1/SIRT3などのNAD⁺依存酵素、ミトコンドリア呼吸、さらに一部組織では概日時計との連関が破綻する。Nmnat3は褐色脂肪では重要候補として浮上しているが、哺乳類一般のミトコンドリアNAD⁺恒常性の主役とまではまだ言えない。」

1. NAMPT/NAD⁺軸は、肥満病態でかなり中核的である
NAMPTはNAD⁺サルベージ経路の律速酵素であり、脂肪細胞特異的Nampt欠損マウスでは、脂肪組織機能障害とともに、肝・骨格筋を含む多臓器インスリン抵抗性が生じ、NMN投与でかなり是正される。これは、単なる相関ではなく、因果性をかなり強く示す遺伝学的証拠である。
さらに、肥満や加齢では脂肪組織のNAMPT発現とNAD⁺量が低下し、これが脂肪組織機能障害と多臓器インスリン抵抗性に関与すると整理されている。レビューではあるが、この整理は2016年のCell Reports原著などに依拠しており、概念の土台はかなり堅い。
ただし、NAMPT欠損の表現型は一様ではない。
fat-specific Nampt knockoutでは高脂肪食誘導性肥満に抵抗性を示す一方、脂肪組織の線維化やミトコンドリア呼吸低下が起こる。つまり、NAMPTは単純な「肥満を促進する因子」ではなく、脂肪組織の健全な可塑性を支える因子であり、その破綻は「太らないが健康でもない」という表現型も取りうる。ここがこの分野の重要なねじれである。

2. 肥満でNAD⁺が枯渇し、サーチュイン系が障害される、は支持される
ヒトでも、BMI不一致一卵性双生児研究で、肥満側の皮下脂肪においてNAD⁺/SIRT経路発現の低下がみられ、炎症、インスリン抵抗性、ミトコンドリア蛋白恒常性異常と関連した。これはヒトでの重要な裏づけである。
脂肪組織ではNAMPT低下によりNAD⁺生合成が落ち、SIRT1活性低下を介してPPARγ制御異常や脂肪細胞機能不全に至る、という流れが最もよく確立している。
レビューでも、高脂肪食誘導性肥満はNAMPT-mediated NAD⁺ biosynthesisとSIRT1 activityを低下させると整理されている。
また、2025年の総説でも、NAD⁺はサーチュインの基質としてミトコンドリア恒常性を支え、SIRT3はミトコンドリア生合成、ミトファジー、酸化ストレス応答、分裂融合制御に関与すると整理されている。これは原理の確認であり、肥満文脈の一次研究を補強する。

3. 「電子伝達系が障害される」は、特にBATではかなり直接的な証拠がある
2025年の Journal of Physiology 論文では、肥満マウスの褐色脂肪で高脂肪食によりNamptとNMNat3蛋白が低下し、重度のミトコンドリア機能障害が生じ、NR投与でNAD⁺量上昇とともにミトコンドリア形態・機能、熱産生能が保たれたと報告された。
要旨レベルでも、著者らは「obesity impairs the NAD⁺ biosynthesis pathway, leading to mitochondrial dysfunction and reduced thermogenic capacity」と明記している。
NAD⁺が電子伝達系そのものと深く関わる点も、生化学的には明白である。NADHは電子伝達系に電子を渡しATP産生を支え、ミトコンドリア内NAD⁺不足は呼吸障害に直結しうる。
2020年にはSLC25A51が哺乳類ミトコンドリアNAD⁺トランスポーターとして同定され、これを失うとミトコンドリアNAD⁺低下と呼吸障害が起きることが示された。したがって、NAD⁺恒常性破綻→ETC/OXPHOS障害という大枠はかなり強い。
ただし、「肥満でNAD⁺が枯渇し、電子伝達系が障害される」を全脂肪組織・全臓器で一枚岩に言うのはやや強い。例えば肝では、高脂肪食でもNAMPT量やNAD⁺量が必ずしも低下しないという報告もある。組織差が大きい。

4. 概日時計との関係は、NAMPT/NAD⁺では強いが、肥満での実証は「組織依存」である
NAMPT/NAD⁺と概日時計の連結自体は古典的で非常に強い。2009年の原著で、CLOCK:BMAL1がNampt発現を制御し、SIRT1がNamptプロモーターに関与して、自らの補酵素であるNAD⁺合成の概日リズムに参加する転写‐酵素フィードバックループが示された。
さらに2023年の研究では、adipose NAMPT depletionでBATのTCA cycle intermediatesのリズムが失われ、これは高脂肪食による概日破綻に類似するとされた。つまり、少なくともBATでは、NAMPT依存性NAD⁺合成が代謝リズムの形成に必要である。
ただし重要なのは、同研究でもBATとWATで影響が同じではないことである。したがって、「肥満でNAD⁺が枯渇し、概日時計の全てが障害される」と言い切るより、**“脂肪組織の概日代謝、特にBATの代謝リズムが障害される”**と表現する方が正確である。

5. Nmnat3を軸の中心に置くのは、現時点では言い過ぎである
ここが最も重要な修正点である。2025年BAT論文は、肥満BATでNMNat3蛋白低下を示し、NAMPTと並べて重要視している。したがって、褐色脂肪の文脈ではNmnat3は有力候補である。
しかし、Nmnat3の普遍的中枢性には反証がある。2016年の PLoS One では、Nmnat3 knockoutでも多くの組織でミトコンドリアNAD⁺は維持され、TCA cycleにも大きな変化がなく、Nmnat3はミトコンドリアNAD維持に必須ではないと結論された。
さらに2020年にはSLC25A51が哺乳類のミトコンドリアNAD⁺トランスポーターとして同定され、ミトコンドリアNAD⁺維持の主要経路として細胞質からのNAD⁺輸送がかなり有力になった。2025年総説も、NMNAT3は「cellsでは必要なことがあるが、in vivoではdispensableな面がある」と整理している。したがって、Nmnat3は“中枢”というより“組織依存的に重要な補助因子/調節因子”とみる方が安全である。

6. 文献的考察
文献全体を通してみると、肥満病態におけるNAD⁺異常は、単なるエネルギー不足というより、**「NAD⁺プールの再編成障害」**として理解するのがよい。すなわち、NAMPT低下、CD38やPARPなどNAD⁺消費系、炎症、概日リズム異常が相互に絡み、SIRT1/SIRT3活性低下、脂肪細胞の転写異常、ミトコンドリア呼吸低下、熱産生不全へと波及する。
その一方で、この軸は組織ごとの差が大きい。WATではインスリン感受性・PPARγ・アディポネクチンが前景に立ち、BATでは熱産生とミトコンドリア呼吸、視床下部ではエネルギー恒常性や炎症、肝では必ずしも同じ方向に動かないことがある。したがって、「肥満でNAD⁺が枯渇し、電子伝達系・サーチュイン・概日時計の全てが障害される」という一文は、概念としては方向性が合うが、論文的には部位特異性を落としすぎている。

7. いちばん妥当な言い換え
スライドや本文に使うなら、次の表現が最も安全である。
推奨表現
NAMPT/NAD⁺軸は、脂肪組織における代謝恒常性の重要制御系である。肥満では、少なくともWAT/BATでNAMPT依存性NAD⁺生合成が低下し、SIRT1/SIRT3活性低下、ミトコンドリア呼吸障害、熱産生低下、ならびに一部組織での概日代謝リズム破綻に結びつく。Nmnat3はBATで重要候補として浮上しているが、哺乳類一般でミトコンドリアNAD⁺恒常性の普遍的中核因子と断定するには、SLC25A51依存輸送やNmnat3欠損マウスのデータを踏まえると、なお慎重さが必要である。