farmakodynamikk

Når en ligand binder seg til sitt målmolekyl, kan det oppstå signaler inni cellen. Dette kan for eksempel føre til lukking av ionekanaler som transporterer kalsium inn i cellen. Når mange nok målmolekyler har fått en ligand bundet til seg, kan det oppstå nok signaler til at en effekt vises på cellenivå. Dersom denne effekten er til stede i mange nok celler, kan effekten ses på vevsnivå, organnivå og individnivå.

Det finnes for eksempel legemidler mot blant annet høyt blodtrykk (hypertensjon) som kan stenge igjen kalsiumkanaler på muskelceller i blodåreveggen, såkalte kalsiumkanalblokkere. Hvis man bruker et slikt legemiddel, vil hver av disse cellene bli slappe. På vevsnivå betyr det at blodåren vil utvide seg. På individnivå vil dette gjøre at blodtrykket reduseres, noe som kan måles med et blodtrykksapparat.

Både ligand og reseptor er til en viss grad spesifikke. Det betyr at for at liganden skal kunne binde seg til reseptoren, må den passe som nøkkel i en lås. Ideelt sett burde et legemiddel være så spesifikt at det kun binder seg til den aktuelle reseptoren i det aktuelle vevet hvor man ønsker effekt, men ingen legemidler er så spesifikke. Dette er grunnen til at man får bivirkninger.

Et eksempel er enkelte legemidler som kalles betablokkere, som brukes blant annet i behandling av hjertesvikt og høyt blodtrykk. For å virke mot disse tilstandene må betablokkerne blokkere beta-1-reseptorer i hjertet. Ved høye konsentrasjoner kan betablokkerne imidlertid også blokkere beta-2-reseptorer i lungene. Det kan føre til at luftveiene blir trange og gi pustebesvær. Nyere betablokkere virker mer spesifikt på beta-1-reseptorer enn de første legemidlene i denne gruppen, noe som gjør at man får mindre bivirkninger fra lungene.

Det som avgjør hvor mange ligand-reseptor-komplekser som dannes, er konsentrasjonen av liganden og reseptoren, og hvor godt liganden binder seg til reseptoren (affiniteten). Ved høy affinitet er tiltrekningskraften mellom ligand og reseptor sterk, og da dannes det mange komplekser. Dersom affiniteten er lav, vil det dannes få komplekser. Dersom flere ulike ligander er til stede sammen med en reseptor, vil den liganden med høyest affinitet til reseptoren danne flest ligand-reseptor-komplekser.

Et dose-respons-forhold kan fremstilles ved å markere effekten av legemiddelet på pasienten på en y-akse, for eksempel blodtrykk, og plasmakonsentrasjonen eller dosen på x-aksen. På populasjonsnivå markeres gjerne prosentandelen av de som bruker legemiddelet som oppnår respons på y-aksen, mot dose eller konsentrasjon på x-aksen. Med en slik fremstilling kan man kartlegge median effektiv dose (ED₅₀), median toksisk dose (TD₅₀) og median dødelig (letal) dose (LD₅₀).

• Median effektiv dose eller konsentrasjon (ED₅₀ eller EC₅₀) er den dosen eller konsentrasjonen som gir ønsket effekt hos 50 prosent av de som bruker legemiddelet.
• Median toksisk dose eller konsentrasjon (TD₅₀ eller TC₅₀) er den dosen eller konsentrasjonen som gir skadelige bivirkninger (toksisk effekt) hos 50 prosent av de som bruker legemiddelet.
• Median letal dose eller konsentrasjon (LD₅₀ eller LC₅₀) angir dosen eller konsentrasjonen som gjør at 50 prosent av de som bruker legemiddelet dør. Dette testes ikke på mennesker, men beregnes ut fra dyreforsøk.

Tilsvarende mål brukes for å angi hvor farlige giftstoffer er.

Effektiviteten til et legemiddel beskriver den maksimale effekten legemiddelet kan gi. Potens sier noe om effektiviteten til et legemiddel i forhold til konsentrasjonen eller dosen.

Potensen uttrykkes ofte som den konsentrasjonen (EC₅₀) eller dosen (ED₅₀) som kreves for at et legemiddel skal gi 50 prosent av maksimal effekt. Et mer potent legemiddel krever en lavere dose eller plasmakonsentrasjon for å oppnå samme effekt som et mindre potent legemiddel. For eksempel er morfin mer potent enn kodein. Man trenger derfor en lavere dose morfin for å oppnå samme smertestillende effekt som en gitt dose kodein.

Kunnskap om potens er viktig for eksempel ved bytte mellom legemidler som tilhører samme gruppe, for eksempel opioider eller glukokortikoider.

Det terapeutiske vinduet for et legemiddel sier noe om konsentrasjons- eller doserings-området hvor man oppnår terapeutisk effekt uten uakseptable bivirkninger. Dette beregnes på populasjonsnivå, og kan derfor variere hos individer.

Et smalt terapeutisk vindu betyr at det er små forskjeller mellom terapeutisk dose og toksisk dose. Et legemiddel med smalt terapeutisk vindu krever ofte nøye oppfølging. Ved et bredt terapeutisk vindu er det stor forskjell på terapeutisk dose og toksisk dose. Det betyr at man teoretisk sett kan øke eller redusere dosen mye, uten at det fører til overdosering og uakseptable bivirkninger.

Terapeutisk indeks er en måte å tallfeste det terapeutiske vinduet på ved å beregne forholdet mellom median toksisk dose (TD₅₀) og median effektiv dose (ED₅₀):

\[\text{terapeutisk indeks} = \frac{TD_{50}}{ED_{50}}\]

En høy terapeutisk indeks tyder på at den toksiske dosen er mye høyere enn den effektive dosen, som er ønskelig. Eksempler på legemidler med høy terapeutisk indeks er penicillin og kortison. En lav terapeutisk indeks betyr at det er små forskjeller mellom effektiv og toksisk dose. Aminoglykosider og digoksin er eksempler på legemidler med smalt terapeutisk vindu.

Ulike individer vil oppleve ulike effekter av den samme dosen av det samme legemiddelet. Det skyldes både farmakokinetiske og farmakodynamiske variasjoner. Også ulike sykdommer og tilstander (graviditet, aldring) vil kunne gi variasjon i respons. Dette skyldes i hovedsak farmakokinetikk, det vil si hvordan kroppen tar opp, behandler og skiller ut legemiddelet.

Ved bruk over lang tid eller i høye doser kan man opparbeide en toleranse for legemiddelet. Dette innebærer at pasienten behøver en større dose eller konsentrasjon for å oppnå samme effekt som tidligere. Hvis man for eksempel må bruke morfin som smertestillende middel, er det vanlig å starte med en lav dose på rundt fem milligram. Etter hvert må dosen økes, og den kan etter hvert komme opp i flere titalls milligram for at morfinen skal ha effekt på pasienten.

Bivirkninger deles ofte inn i forutsigbare og ikke-forutsigbare bivirkninger, hvor forutsigbare bivirkninger utgjør omtrent 80 prosent. Forutsigbare bivirkninger er effekter som kan forutsies basert på legemiddelets virkningsmekanisme. Dette kan være:

• bivirkninger som følge av for sterk farmakologisk effekt. For eksempel hypoglykemi ved bruk av insulin, eller blødning ved bruk av warfarin.
• bivirkninger som skyldes farmakologisk effekt i andre celler eller organer. For eksempel sammentrekning av luftveiene ved bruk av ikke-selektive betablokkere.
• bivirkninger som opptrer som en konsekvens av ønsket effekt. For eksempel diaré ved bruk av antibiotika.

Ikke-forutsigbare bivirkninger skyldes ofte en økt følsomhet hos enkeltindivider. Slike bivirkninger er ofte uavhengig av styrken på dosen og såpass sjeldne at de ikke oppdages i utprøvningene av legemiddelet i prekliniske tester.

I tillegg til disse hovedgruppene finnes det også bivirkninger som følge av langvarig bruk, seinbivirkninger og bivirkninger som følge av at man slutter med legemiddelet.

• Les mer om bivirkninger.