Hemophilia

Hemophilia
Phát âm	/hiːməˈfɪliə/
Khoa/Ngành	Huyết học
Triệu chứng	Chảy máu kéo dài
Khởi phát	Bẩm sinh
Nguyên nhân	Chủ yếu do di truyền
Phương pháp chẩn đoán	Kiểm tra máu
Phòng ngừa
Điều trị
Dịch tễ	1/7.500 nam (haemophilia A), 1/40.000 nam (haemophilia B)

Haemophilia (còn được gọi là bệnh máu khó đông, bệnh ưa chảy máu) là hiện tượng cơ thể khó đông máu khi bị thương. Bệnh này chủ yếu do di truyền và có thể gây nguy hiểm vì cầm máu là cơ chế quan trọng trong việc làm lành vết thương. Bệnh nhân mắc hemophilia khi bị thương sẽ chảy máu lâu hơn và dễ bầm tím hơn bình thường.

Tổng quát

Bản chất di truyền học

Haemophilia là một bệnh di truyền gồm hai thể bệnh chính, bao gồm haemophilia A (đột biến lặn ở gene F8 mã hóa yếu tố đông máu VIII) và haemophilia B (đột biến lặn gene F9 mã hóa yếu tố đông máu IX, tức yếu tố Christmas). Cả hai gene F8 và F9 nằm ở vùng không tương đồng (non-homologous region) của nhiễm sắc thể giới tính X nên chúng không có vị trí trên nhiễm sắc thể Y. Do đó, tính chất di truyền của bệnh haemophilia tuân theo quy luật di truyền liên kết với giới tính dạng lặn (sex-linked recessive inheritance).

Sự di truyền bệnh Haemophilia tuân theo quy luật di truyền liên kết giới tính thể lặn

Cặp nhiễm sắc thể giới tính của nam giới là XY, nên chỉ cần người nam có một allele đột biến gây bệnh thì đa phần biểu hiện ra kiểu hình (phenotype) bệnh. Trong khi, phụ nữ có cặp nhiễm sắc thể giới tính XX nên để bệnh có thể biểu hiện ra kiểu hình thì cả hai nhiễm sắc thể X phải mang allele đột biến. Do đó, đa phần người bệnh haemophilia là nam giới. Ở phụ nữ, như đã bàn thì thường không gây bệnh, tuy nhiên cũng có thể gặp người phụ nữ bị bệnh haemophilia trong tình huống cả hai nhiễm sắc thể X đều mang gene gây bệnh, tức thể đồng hợp tử lặn (recessive homozygote). Bên cạnh đó, không ít phụ nữ dù ở thể dị hợp tử (heterozygote, tức mang cả allele gây bệnh và allele đột biến) thì vẫn có thể biểu hiện bệnh do hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X bị thiên lệch (skewed X inactivation). Bình thường, ở tế bào sinh dưỡng của phụ nữ (soma) thì chỉ có một nhiễm sắc thể X hoạt động, nhiễm sắc thể X còn lại đa phần sẽ bị bất hoạt hầu hết các gene (ước tính khoảng 80% bất hoạt) và biến đổi thành thể Barr (Barr body) đính trên màng nhân. Quá trình bất hoạt này diễn ra trong những giai đoạn đầu của phôi và việc bất hoạt nhiễm sắc thể X ngẫu nhiên, đa phần đồng đều (tức khoảng 50% tế bào có nhiễm sắc thể chứa gene gây bệnh bị bất hoạt, một nửa còn lại thì chứa gene bình thường bị bất hoạt) nên quá trình mã hóa và sinh tổng hợp yếu tố đông máu vẫn đủ để bù những thiếu (tức hoạt độ yếu tố đông máu giảm khoảng 50% so với bình thường, nhưng ở mức này thì vẫn đảm bảo quá trình đông máu bình thường). Một số tình huống, sự bất hoạt này diễn ra không đồng đều (80% nhiễm sắc thể chứa gene bình thường bị bất hoạt, 20% chứa gene bệnh bất hoạt) thì những nhiễm sắc thể bình thường còn hoạt động sản xuất yếu tố đông máu không đủ để bù với thiếu hụt (tức hoạt độ yếu tố đông máu dưới 40%) dẫn đến biểu hiện kiểu hình bệnh, dù đa số ở mức nhẹ đến vừa.

Sự di truyền của bệnh có đặc điểm di truyền chéo (criss-cross inheritance), tức là con trai bị bệnh thường nhận nhiễm sắc thể chứa gene gây bệnh từ mẹ và ngược lại, con gái thường nhận nhiễm sắc thể từ bố. Để minh họa tính chất này, giả sử, ký hiệu allele kiểu dại (wildtype) hay bình thường là H (do locus của gene này nằm trên nhiễm sắc thể X nên ký hiệu X^H), allele đột biến gây bệnh là h (tương tự X^h) và H biểu hiện trội trong khi h dạng lặn, đồng thời không phát sinh thêm đột biến khác trong quá trình hình thành giao tử (noãn/tinh trùng) hay trong giai đoạn sớm của phôi sau khi thụ tinh. Nếu người mẹ khỏe mạnh nhưng mang gene gây bệnh sẽ kiểu gene (genotype) là X^HX^h (tạo ra hai loại trứng, một loại chỉ có nhiễm sắc thể X^H mang allele khỏe mạnh, trong khi loại còn lại chỉ có nhiễm sắc thể X^h mang allele gây bệnh với tỷ lệ bằng nhau); chị này kết hôn với chồng khỏe mạnh kiểu gene X^HY (tạo ra hai loại tinh trùng, cả hai loại tinh trùng đều khỏe mạnh); cả hai sẽ đẻ ra các con có kiểu gene và tỷ lệ xấp xỉ tương ứng là 1X^HX^H (con gái khỏe mạnh) : 1X^hX^H (con gái khỏe mạnh mang gene gây bệnh, thể mang, carrier): 1X^HY (con trai khỏe mạnh) : 1X^hY (con trai bị bệnh haemophilia). Như vậy, một người phụ nữ khỏe mạnh mang gene gây bệnh kết hôn với một người đàn ông khỏe mạnh thì xác suất sinh con bị bệnh là 0,25 (tức cứ đẻ bốn đứa con thì sẽ có một đứa có nguy cơ bị bệnh, đứa con này hầu như là con trai). Đây là tình hướng thường gặp trên thực tế nhất. Ngoài ra, có thể gặp những tình hướng khác như một người phụ nữ bình thường lấy chồng bị haemophilia hoặc hiếm gặp hơn nữa, một người phụ nữ bị haemophilia lấy chồng bình thường hoặc cả hai vợ chồng đều bị thì tỷ lệ thay đổi.

Một số tình huống giải thích di truyền bệnh haemophilia

Tình huống	Sơ đồ	Giải thích	Ghi chú
Mẹ là thể mang (XHXh), bố bình thường (XHY)	P: XHXh x XHY (của mẹ sẽ tô đậm) - GP: (1XH : 1Xh) x (1XH : 1Xh) F1: 1XHXH (nữ bình thường) : 1XhXH (nữ thể mang) : 1XHY (nam khỏe mạnh) : 1XhY (nam khỏe mạnh)	Khi vợ chồng này đẻ con, xác suất 25% con sẽ bị bệnh (con trai)	Tình huống thường gặp
Mẹ bình thường (XHXH), bố bị bệnh haemophilia (XhY)	P: XHXH x XhY - GP: (1XH : 1XH) x (1Xh : 1Y) F1: 2XHXh (nữ thể mang) : 2XHY (nam khỏe mạnh)	Khi gặp vợ chồng này đẻ con, đa phần con sẽ khỏe mạnh và hầu hết con gái sẽ là thể mang
Mẹ bị bệnh haemophilia (XhXh), bố bình thường (XHY)	P: XhXh x XHY - GP (1Xh : 1Xh) x (1XH : Y) F1: 2 XHXh (nữ thể mang) : 2XhY (nam bệnh)	Khi cặp vợ chồng này đẻ con, hầu hết con trai bị bệnh trong khi con gái bình thường nhưng là thể mang
Sơ đồ trên không trình bày tình huống cả bố lẫn mẹ đều bị haemophilia do hầu như con sinh ra (bất kể giới tính) sẽ bị bệnh. Quy ước: H là allele kiểu dại (wildtype), tức khỏe mạnh và h là allele đột biến (mutant) gây bệnh. Gene này nằm trên vùng không tương đồng của nhiễm sắc thể giới tính X. Kiểu hình XHXh là phụ nữ không bị bệnh nhưng mang gene gây bệnh, tức người lành mang gene bệnh hay thể mang (carrier). Điều kiện đúng: không phát sinh đột biến mới trong quá trình tạo giao tử (trứng, tinh trùng), không phát sinh đột biến mới trong những lần phân bào đầu của phôi sau khi thụ tinh; độ thâm nhập (genetic penetrance) hoàn toàn (tức 100% người bệnh có kiểu gene nào thì sẽ phải biểu hiện ra kiểu hình (phenotype) tương ứng) và hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X (X inactivation) ở phụ nữ thể mang không bị lệch nhọn (non-skewed, tức sự bất hoạt nhiễm sắc thể XH và Xh ngẫu nhiên và đều nhau (tỷ lệ 50:50), nếu tỷ lệ nhiễm sắc thể XH bị bất hoạt so với Xh bị bất hoạt là 80:20 thì có hiện tượng lệch và người phụ nữ hoàn toàn có thể biểu hiện bệnh haemophilia dù có allele khỏe mạnh).

Thực tế, một số trường hợp ghi nhận cha mẹ mang allele gây bệnh nhưng con đẻ lại bị bệnh. Nguyên nhân thường do đột biến mới (de novo mutation) xuất hiện ở tế bào mầm ở cha hoặc mẹ trong khi tế bào sinh dưỡng (soma) bình thường. Điều này, dẫn đến khi giải trình tự gene (gene sequencing) ở các tế bào sinh dưỡng (thường là mẫu máu ngoại vi) không ghi nhận đột biến phù hợp. Một số rất ít trường hợp, đột biến mới lại xuất hiện trong những giai đoạn rất sớm của phôi sau khi thụ tinh (một vài chu kỳ đầu).

Tóm lại, bệnh haemophilia là một bệnh lý di truyền tuân theo quy luật di truyền liên kết lặn với giới tính. Do đó, phần lớn người bệnh thường là nam giới. Tuy nhiên, một số bệnh có thể khởi phát ở đời con mà bố mẹ không ghi nhận mang allele đột biến, thường do hiện tượng đột biến ở một số tế bào mầm sinh dục trong khi tế bào sinh dưỡng của bố mẹ bình thường. Phụ nữ cũng có thể bị haemophilia, có thể là thể đồng hợp tử lặn (cả hai allele đều đột biến) hoặc thể mang/ dị hợp tử nhưng quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể thiên lệch dẫn đến tế bào mang nhiễm sắc thể bình thường không thể sản xuất đủ yếu tố đông máu, dẫn đến biểu hiện bệnh.

Yếu tố đông máu VIII và IX

Con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh trong giai đoạn đông máu huyết tương. Yếu tố VIII và yếu tố IX là thành phần quan trọng của con đường đông máu nội sinh

Vai trò sinh lý

Yếu tố đông máu VIII và yếu tố đông máu IX là hai yếu tố tham gia vào con đường đông máu nội sinh (intrinsic coagulation), tức giúp khuếch đại con đường đông máu ngoại sinh để hình thành nên khối máu đông chặn kín vết thương, ngăn ngừa máu thoát khỏi lòng mạch. Khi được hoạt hóa, yếu tố VIII và IX sẽ liên kết với nhau để tạo ra phức hợp tenase có nhiệm vụ hoạt hóa yếu tố X, từ đó giúp chuyển hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) giúp biến đổi fibrinogen thành fibrin tạo ra khối máu đông.

Quá trình sinh tổng hợp

Yếu tố VIII do tiểu cầu và tế bào nội mô (endothelial cell) tổng hợp. Yếu tố VIII thường liên kết với yếu tố von Willebrand (một protein quan trọng tham gia vào con đường cầm máu ban đầu qua việc gắn và liên kết tiểu cầu với nhau tạo nút chặn tiểu cầu, giúp ngăn ngừa máu thoát khỏi lòng mạch tức thì) di chuyển trong máu. Yếu tố von Willebrand giúp ổn định yếu tố VIII qua việc ngăn ngừa yếu tố VIII bị phân hủy quá nhanh trong máu. Do đó, yếu tố VIII giảm ngoài do haemophilia A thì cũng có thể do bệnh von Willebrand gây nên nên cần phải chẩn đoán phân biệt (differential diagnosis) giữa hai bệnh trên, thông qua việc đánh giá chức năng cầm máu ban đầu và định lượng yếu tố von Willebrand khi có nghi ngờ hai nhóm bệnh này.

Yếu tố IX được tại gan. Tương tự như yếu tố đông máu II, VII và X, là yếu tố phụ thuộc vitamin K (vitamin K-dependent clotting factors). Vitamin K giữ vai trò là chất đồng hoạt hóa (co-factor) cho enzyme gamma-glutamyl carboxylase ở tế bào gan, có hoạt tính thêm nhóm chức carboxyl vào nhóm bên glutamic acid của yếu tố IX. Qua đó, yếu tố IX có thể gắn với ion calcium và tham gia vào con đường đông máu. Do đó, thiếu hụt vitamin K (vitamin K deficiency) cũng có thể gây giảm hoạt độ của yếu tố IX cho nên cần phân biệt haemophilia B với tình trạng thiếu hụt vitamin K. Do yếu tố VII thuộc về con đường ngoại sinh (extrinsic pathway), cho nên sự thiếu hụt vitamin K gây rối loạn cả con đường đông máu nội sinh lẫn ngoại sinh. Trong khi, haemophilia B chỉ giới hạn bất thường ở con đường nội sinh.

Trẻ em

Trong quá trình mang thai, yếu tố VIII và IX không được truyền từ máu của mẹ qua thai nhi và chúng do chính bào thai tự tổng hợp. Sau khi sinh ra, yếu tố VIII có hoạt độ tương tự người trưởng thành. Trong khi đó, yếu tố IX đa phần thấp hơn so với người lớn và thường chỉ đạt hoạt độ tương tự người trưởng thành khi trẻ được 6 tháng tuổi. Do đó, khi đánh giá hoạt độ tại thời điểm sơ sinh (tức trẻ từ dưới 28 ngày tuổi) ghi nhận hoạt độ VIII giảm so với người trưởng thành thì có thể phát hiện sớm tình trạng haemophilia A. Trong khi đó, chẩn đoán haemophilia B thể nhẹ hầu như khó có thể chính xác khi trẻ chưa đạt mốc 6 tháng tuổi.

Xem thêm

• Giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP)
• Thiếu máu bất sản tủy