黄熱
Yellow fever, Gelbfieber
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黄熱は、オクロピラや黒嘔吐（古い文献ではシャム病やジャングル熱とも呼ばれる）とも呼ばれ、黄熱ウイルスによって引き起こされる感染症である。このウイ
ルスは、フラビウイルス科に属する、40～50ナノメートルの大きさを持つ、正極性のエンベロープ型RNAウイルスである。
このウイルスは蚊を媒介として伝播し、南米やアフリカの熱帯・亜熱帯地域に広く分布しており、かつては北米の一部でも見られた。このウイルスの既知の宿主
は、霊長類と各種の蚊のみである。この病気の起源はアフリカにあると推定されており、16世紀以降、奴隷貿易や大西洋横断の往来を通じて南米に広まった。
17世紀以降、アメリカ、アフリカ、ヨーロッパで大規模な流行が数回記録されている。19世紀には、黄熱は最も危険な感染症の一つと見なされていた。
[1]
この病気は、ほとんどの場合、発熱、吐き気、痛みを伴い、数日後には治まる。時には、肝障害、黄疸（肝炎の症状であり、これが病気の名前の由来である）、
および血液凝固障害（出血傾向の増強、出血性素因）を伴う重篤な経過をたどり、死に至ることもある。そのため、黄熱は「出血熱」の一種に分類される。
WHOの推計によると、年間20万人が感染し、3万人が黄熱により死亡しており、感染の約90％はアフリカ大陸で発生している。
黄熱病に対しては、1930年代から1940年代にかけて南アフリカのウイルス学者マックス・タイラーによって開発された、非常に安全で効果的なワクチン
が存在する。一部の国では、入国者に対するワクチン接種が義務付けられている。黄熱病に対する根治的な治療法は知られていないため、予防接種プログラムに
加え、特に感染国における媒介蚊の駆除対策が極めて重要である。1980年代以降、黄熱病の症例が再び増加しており、そのため黄熱病はしばしば「再興感染
症（reemerging disease）」とも呼ばれている。[2]
| Das Gelbfieber, auch
Ochropyra oder Schwarzes Erbrechen (in älteren Texten auch Siamesische
Krankheit und Dschungelfieber) genannt, ist eine Infektionskrankheit,
die durch das Gelbfieber-Virus verursacht wird. Bei diesem Virus
handelt es sich um ein 40 bis 50 Nanometer großes, behülltes RNA-Virus
mit positiver Polarität aus der Familie der Flaviviren. Das Virus wird durch Stechmücken als Vektor übertragen und ist in tropischen und subtropischen Gebieten Südamerikas und Afrikas verbreitet, früher auch in Teilen Nordamerikas. Die einzigen bekannten Wirte des Virus sind Primaten und verschiedene Stechmückenarten. Der Ursprung der Krankheit wird in Afrika vermutet, von wo sie durch den Sklavenhandel und den transatlantischen Verkehr ab dem 16. Jahrhundert in Südamerika verbreitet wurde. Seit dem 17. Jahrhundert wurden mehrere große Krankheitsausbrüche in Amerika, Afrika und Europa verzeichnet. Das Gelbfieber galt im 19. Jahrhundert als eine der gefährlichsten Infektionskrankheiten.[1] Die Krankheit äußert sich in den meisten Fällen mit Fieber, Übelkeit und Schmerzen und klingt nach einigen Tagen wieder ab. Manchmal kommt es zu schweren, mitunter tödlich endenden Verläufen mit Leberschädigung, Entwicklung einer Gelbsucht (als Ausdruck einer Hepatitis, daher der Name der Krankheit) und Störung der Blutgerinnung (verstärkter Blutungsneigung, hämorrhagische Diathese). Das Gelbfieber zählt deswegen zu den sogenannten hämorrhagischen Fiebern. Die WHO schätzt, dass jährlich 200.000 Personen erkranken und 30.000 Personen an Gelbfieber sterben; schätzungsweise 90 % der Infektionen entfallen auf den afrikanischen Kontinent. Gegen Gelbfieber existiert eine sehr sichere und effektive Impfung, die in den 1930er und 1940er Jahren vom südafrikanischen Virologen Max Theiler entwickelt wurde. In einigen Ländern besteht eine Impfpflicht für einreisende Personen. Da keine kausale Therapie für Gelbfieber bekannt ist, sind neben Impfprogrammen insbesondere Maßnahmen zur Kontrolle der übertragenden Gelbfiebermücke in den betroffenen Ländern von großer Bedeutung. Seit den 1980er Jahren häufen sich die Fälle von Gelbfieber wieder, weswegen Gelbfieber oft auch als sich wieder ausbreitende Krankheit (engl. reemerging disease) bezeichnet wird.[2] |
黄熱は、オクロピラや黒嘔吐（古い文献ではシャム病やジャングル熱とも
呼ばれる）とも呼ばれ、黄熱ウイルスによって引き起こされる感染症である。このウイルスは、フラビウイルス科に属する、40～50ナノメートルの大きさを
持つ、正極性のエンベロープ型RNAウイルスである。 このウイルスは蚊を媒介として伝播し、南米やアフリカの熱帯・亜熱帯地域に広く分布しており、かつては北米の一部でも見られた。このウイルスの既知の宿主 は、霊長類と各種の蚊のみである。この病気の起源はアフリカにあると推定されており、16世紀以降、奴隷貿易や大西洋横断の往来を通じて南米に広まった。 17世紀以降、アメリカ、アフリカ、ヨーロッパで大規模な流行が数回記録されている。19世紀には、黄熱は最も危険な感染症の一つと見なされていた。 [1] この病気は、ほとんどの場合、発熱、吐き気、痛みを伴い、数日後には治まる。時には、肝障害、黄疸（肝炎の症状であり、これが病気の名前の由来である）、 および血液凝固障害（出血傾向の増強、出血性素因）を伴う重篤な経過をたどり、死に至ることもある。そのため、黄熱は「出血熱」の一種に分類される。 WHOの推計によると、年間20万人が感染し、3万人が黄熱により死亡しており、感染の約90％はアフリカ大陸で発生している。 黄熱病に対しては、1930年代から1940年代にかけて南アフリカのウイルス学者マックス・タイラーによって開発された、非常に安全で効果的なワクチン が存在する。一部の国では、入国者に対するワクチン接種が義務付けられている。黄熱病に対する根治的な治療法は知られていないため、予防接種プログラムに 加え、特に感染国における媒介蚊の駆除対策が極めて重要である。1980年代以降、黄熱病の症例が再び増加しており、そのため黄熱病はしばしば「再興感染 症（reemerging disease）」とも呼ばれている。[2] |
| Erreger → Hauptartikel: Gelbfieber-Virus Gelbfieberviren (Darstellung im TEM) Gelbfieber wird durch das Gelbfieber-Virus verursacht, ein rundes Virus mit einem Durchmesser von 40 bis 50 nm aus der Familie der Flaviviren. Das virale Genom ist etwa 11.000 Nukleotide lang und besteht aus positivsträngiger Ribonukleinsäure (RNA), kann also von Ribosomen direkt abgelesen und somit ohne weitere Zwischenschritte zur Synthese einer Aminosäurenkette (Protein) verwendet werden. Das Genom umfasst nur einen offenen Leserahmen, der für ein Polyprotein codiert (eine lange Aminosäurekette, die nach erfolgter Synthese noch in die einzelnen funktionalen Proteine aufgespaltet werden muss).[3] Während einer Infektion heften sich die Viren über spezifische Rezeptoren an der Zelloberfläche einer Wirtszelle an und werden durch ein sich ausbildendes Endosomvesikel aufgenommen. Normalerweise dienen diese Vesikel dazu, Stoffe zu verdauen; das Virus nutzt sie aber als Transportmöglichkeit, um ins Innere der Zelle zu gelangen. Im Innern des Endosoms induziert der saure pH-Wert die Fusion von Endosommembran und Virushülle, so dass die inneren Strukturen (Kapsid und Genom) in das Zytosol freigesetzt werden. Danach wird das virale Genom mithilfe viraler RNA-Polymerasen und einer negativsträngigen RNA als Zwischenschritt repliziert. Die so vermehrten Positivstränge dienen der Synthese der viralen Strukturproteine (Hüllproteine und Kapsidproteine) im rauen ER und in so genannten vesicle packets. Nach einer Reifung im Golgi-Apparat entstehen infektiöse Viruspartikel. Diese verlassen die Zelle und infizieren weitere Wirtszellen.[3] |
病原体 → 主な記事：黄熱ウイルス 黄熱ウイルス（TEMによる画像） 黄熱は、フラビウイルス科に属する直径40～50 nmの球形ウイルスである黄熱ウイルスによって引き起こされる。ウイルスゲノムは約11,000塩基対の長さがあり、正鎖リボ核酸（RNA）で構成されて いる。したがって、リボソームによって直接読み取られ、中間段階を経ることなくアミノ酸鎖（タンパク質）の合成に利用される。ゲノムには、ポリタンパク質 （合成後に個々の機能性タンパク質に分解される必要がある長いアミノ酸鎖）をコードする単一のオープンリーディングフレームしか含まれていない。[3] 感染時、ウイルスは宿主細胞の細胞表面にある特異的な受容体に結合し、形成されるエンドソーム小胞に取り込まれる。通常、これらの小胞は物質を消化するた めに機能するが、ウイルスは細胞内部へ侵入するための輸送手段としてこれを利用する。エンドソーム内部では、酸性pHによってエンドソーム膜とウイルスエ ンベロープの融合が誘導され、その結果、内部構造（カプシドおよびゲノム）が細胞質ゾル内に放出される。その後、ウイルスRNAポリメラーゼと負鎖RNA を介して、ウイルスゲノムが中間段階として複製される。こうして増殖した正鎖は、粗面小胞体（ER）およびいわゆる小胞パケット内で、ウイルスの構造タン パク質（エンベロープタンパク質およびカプシドタンパク質）の合成に利用される。ゴルジ体での成熟を経て、感染性のあるウイルス粒子が形成される。これら は細胞外へ放出され、さらなる宿主細胞に感染する。[3] |
Übertragung Aedes aegypti Das Gelbfieber-Virus wird hauptsächlich durch den Stich der Gelbfiebermücke (Aedes aegypti, syn. Stegomyia aegypti) übertragen, aber auch andere Mücken können als Vektor dienen. Wie bei anderen von Stechmücken übertragenen Arboviren wird das Gelbfiebervirus von einer weiblichen Stechmücke, die das Blut einer infizierten Person saugt, aufgenommen. Dabei gelangen die Viren in den Magen der Mücke, und falls die Viruskonzentration hoch genug ist, können die Viren die Magenepithelzellen befallen und sich dort vermehren. Von dort gelangen sie ins Hämozöl (das Blutsystem der Mücke) und weiter in die Speicheldrüsen. Wenn die Mücke das nächste Mal Blut saugt, injiziert sie ihren Speichel in die Wunde, womit das Virus in den Blutkreislauf der gestochenen Person gelangt. Es gibt auch Hinweise für eine vertikale Infektion des Gelbfieber-Virus bei AG. aegypti, also der Übertragung von der weiblichen Mücke auf ihr Gelege und damit die Larven. Diese Infektion der Vektoren ohne vorherige Blutmahlzeit scheint bei einzelnen, plötzlichen Ausbrüchen eine Rolle zu spielen.[4] Es existieren drei epidemiologisch unterscheidbare Infektionszyklen,[2] in denen das Virus von Mücken auf Menschen oder andere Primaten übertragen wird. Am urbanen Zyklus ist nur die Gelbfiebermücke beteiligt, welche gut an große urbane Zentren angepasst ist und dort neben Gelbfieber auch weitere Krankheiten wie Dengue- und Chikungunyafieber überträgt. Der urbane Zyklus ist hauptsächlich für größere Ausbrüche von Gelbfieber verantwortlich, wie sie in Afrika vorkommen. Einen Ausbruch 1999 in Bolivien ausgenommen, existiert dieser urbane Zyklus nicht mehr in Südamerika und wird ausschließlich in Afrika beobachtet. Neben dem urbanen Zyklus existiert sowohl in Afrika als auch in Südamerika ein silvatischer Zyklus (Waldzyklus oder Dschungelzyklus), in dem Aedes africanus (in Afrika) oder Stechmücken der Gattungen Haemagoggus und Sabethes (in Südamerika) als Vektor dienen. Dabei werden im Dschungel hauptsächlich nicht-humane Primaten infiziert. Während die Krankheit in Afrika bei diesen Primaten mehrheitlich asymptomatisch verläuft, endet sie in Südamerika oft tödlich. In Südamerika ist der silvatische Zyklus momentan der einzige Infektionsweg für Menschen, was unter anderem die geringere Inzidenz von Gelbfieberfällen auf diesem Kontinent erklärt. Personen, die im Dschungel auf diese Weise infiziert werden, können das Virus in urbane Zentren bringen, wo die Gelbfiebermücke als Vektor auftritt. Aufgrund dieses silvatischen Zyklus kann Gelbfieber auch nicht vollständig ausgerottet werden.[2] In Afrika existiert ein dritter Infektionszyklus, auch Savannenzyklus oder intermediärer Zyklus genannt, der zwischen Dschungel- und urbanem Zyklus auftritt. Verschiedene Mückenarten der Gattung Aedes sind beteiligt. |
感染経路 ネッタイシマカ 黄熱ウイルスは主にネッタイシマカ（Aedes aegypti、別名：Stegomyia aegypti）の刺咬によって感染するが、他の蚊も媒介者となり得る。他の蚊媒介性アルボウイルスと同様に、黄熱ウイルスは感染者の血液を吸血した雌の 蚊によって取り込まれる。その際、ウイルスは蚊の胃に入り、ウイルス濃度が十分に高ければ、ウイルスは胃の上皮細胞に侵入し、そこで増殖する。そこからウ イルスは血漿（蚊の血液系）に入り、さらに唾液腺へと移動する。次に蚊が吸血する際、傷口に唾液を注入することで、ウイルスは刺された人の血液循環系に入 り込む。A. aegyptiにおける黄熱ウイルスの垂直感染、すなわち雌蚊からその産卵、ひいては幼虫への伝播を示す証拠もある。吸血前の媒介蚊におけるこの感染は、 散発的な突発的な流行において一役買っているようだ。[4] 蚊からヒトや他の霊長類へウイルスが伝播する感染サイクルには、疫学的に区別できる3つのタイプが存在する[2]。都市型サイクルに関与するのは黄熱蚊の みであり、この蚊は大きな都市部に適応しており、黄熱だけでなくデング熱やチクングニア熱などの他の病気も伝播している。都市型サイクルは、アフリカで見 られるような大規模な黄熱病の流行の主な原因となっている。1999年のボリビアでの流行を除けば、この都市型サイクルは南米ではもはや存在せず、アフリ カでのみ観察されている。 都市型サイクルに加え、アフリカと南米の両方において、森林型サイクル（ジャングルサイクル）が存在する。これには、アフリカではAedes africanusが、南米ではHaemagoggus属およびSabethes属の蚊が媒介として関与している。このサイクルでは、ジャングルにおいて 主にヒト以外の霊長類が感染する。アフリカではこれらの霊長類における感染の多くが無症状で済む一方、南米ではしばしば致死的な結末を迎える。南米では現 在、森林型サイクルが人間への唯一の感染経路となっており、これが同大陸における黄熱症の発生率が低い理由の一つとなっている。ジャングルでこのように感 染した人々は、ウイルスを都市部へ持ち込む可能性があり、そこで黄熱蚊が媒介者となる。この森林サイクルが存在するため、黄熱を完全に根絶することはでき ない。[2] アフリカには、ジャングルサイクルと都市サイクルの間に生じる、サバンナサイクルまたは中間サイクルと呼ばれる第3の感染サイクルが存在する。アエデス属の様々な蚊種が関与している。 |
| Verbreitung Übertragungsrisiko des Gelbfiebervirus nach Einschätzungen der CDC 2011[5] Endemiegebiete Afrika: Angola Benin Burundi Kamerun Zentralafrikanische Republik Tschad Demokratische Republik Kongo Republik Kongo Elfenbeinküste Äquatorialguinea Äthiopien Gabun Gambia Ghana Guinea Guinea-Bissau Kenia Liberia Mali Mauretanien Niger Nigeria Ruanda Senegal Sierra Leone Sudan Südsudan Togo Uganda Geringeres Risiko Afrika: Eritrea São Tomé und Príncipe Somalia Tansania Sambia Endemiegebiete Südamerika: Argentinien Bolivien Brasilien Kolumbien Ecuador Französisch-Guayana Guyana Panama Paraguay Peru Suriname Trinidad und Tobago Venezuela Gelbfieber ist in tropischen und subtropischen Gebieten in Südamerika und Afrika endemisch. Obwohl der Hauptvektor – die Gelbfiebermücke – auch in Asien, im pazifischen Raum und im Mittleren Osten vorkommt, tritt Gelbfieber in diesen Regionen nicht auf; der Grund dafür ist unbekannt. Weltweit leben ungefähr 600 Millionen Menschen in endemischen Gebieten, und die offiziellen Schätzungen der WHO belaufen sich auf 200.000 Erkrankungen und 30.000 Todesfälle pro Jahr weltweit; die Anzahl gemeldeter Fälle liegt weit darunter. Schätzungsweise 90 % der Infektionen entfallen auf den afrikanischen Kontinent.[6] Übertragungsrisiko für Gelbfieber nach Daten der CDC (2010)  Verbreitung des Gelbfiebers in Südamerika Verbreitung des Gelbfiebers in Südamerika  Verbreitung des Gelbfiebers in Afrika Verbreitung des Gelbfiebers in Afrika Phylogenetische Analysen identifizierten sieben Genotypen von Gelbfieberviren, von denen vermutet wird, dass sie unterschiedlich an den Menschen und an die Gelbfiebermücke angepasst sind. Fünf Genotypen kommen ausschließlich in Afrika vor, wobei vermutet wird, dass der Westafrika-Genotyp I besonders virulent oder infektiös ist, da er häufig bei größeren Ausbrüchen von Gelbfieber zu finden ist. In Südamerika wurden zwei Genotypen identifiziert.[2] Krankheitserscheinungen Gelbfieber hat eine Inkubationszeit von drei bis sechs Tagen, nach der es zu einem plötzlichen Fieberanstieg auf über 39 °C (und manchmal auch über 40 °C) kommt. Die meisten Fälle verlaufen mild, die Infektion äußert sich dann nur in einer kurzen Fieberkrankheit mit Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen.[7] Die Infektion kann in leichten Fällen nach drei bis vier Tagen wieder abklingen. In ungefähr 15 % der Fälle manifestiert sich eine zweite Phase der Krankheit mit einer Wiederkehr des Fiebers, bei der eine kurzfristige Verbesserung des Gesundheitszustandes möglich ist. Ähnlich wie z. B. beim Typhus abdominalis lässt sich während dieses erneuten Fieberanstieges eine sog. „relative Bradykardie“ beobachten. Normalerweise steigt bei einer Erhöhung der Körperkerntemperatur um 1 °C der Herzschlag um ca. zehn Schläge pro Minute. Das Ausbleiben dieses Anstieges wird beim Gelbfieber als „Faget-Zeichen“ bezeichnet.[8] Die zweite Phase wird von einer Gelbsucht infolge der Leberschädigung sowie Schmerzen im Unterleib begleitet. Als Zeichen einer erhöhten Blutungsneigung und Empfindlichkeit der Kapillargefäße tritt bei Druckbelastung der Haut das Phänomen der „Spanischen Flagge“ auf. Blutungen der Mundschleimhaut, der Augenbindehäute und der Nasenschleimhaut (Nasenbluten) sind charakteristisch. Massive Blutungen im Magen-Darm-Trakt können zu blutigem Stuhlgang[7] und blutigem Erbrechen führen, wobei das Blut durch den Kontakt mit der Magensäure schwarz gefärbt ist; daher auch der historische Name „Vomito negro“[9] (Schwarzes Erbrechen) und die Einteilung in die Hämorrhagischen Fieber. Diese zweite Phase, auch toxische Phase genannt, endet in 20 %[10] aller Fälle tödlich. Wird die Infektion überstanden, besteht lebenslange Immunität[11] und normalerweise werden keine bleibenden Organschäden davongetragen. |
分布 2011年のCDCによる黄熱ウイルスの感染リスク評価[5] アフリカの流行地域： アンゴラ ベナン ブルンジ カメルーン 中央アフリカ共和国 チャド コンゴ民主共和国 コンゴ共和国 コートジボワール 赤道ギニア エチオピア ガボン ガンビア ガーナ ギニア ギニアビサウ ケニア リベリア マリ モーリタニア ニジェール ナイジェリア ルワンダ セネガル シエラレオネ スーダン 南スーダン トーゴ ウガンダ リスクが比較的低いアフリカ： エリトリア サントメ・プリンシペ ソマリア タンザニア ザンビア 南米の流行地域： アルゼンチン ボリビア ブラジル コロンビア エクアドル フランス領ギアナ ガイアナ パナマ パラグアイ ペルー スリナム トリニダード・トバゴ ベネズエラ 黄熱は、南米およびアフリカの熱帯・亜熱帯地域で風土病となっている。主な媒介者である黄熱蚊はアジア、太平洋地域、中東にも生息しているが、これらの地 域では黄熱が発生しない。その理由は不明である。世界中で約6億人が流行地域に住んでおり、WHOの公式推計によると、世界全体で年間20万人の感染者と 3万人の死者が出ているが、報告されている症例数はこれをはるかに下回っている。感染の約90％はアフリカ大陸で発生していると推定される。[6] CDC（2010年）のデータに基づく黄熱の感染リスク 南米における黄熱の分布 南米における黄熱の分布 アフリカにおける黄熱の分布 アフリカにおける黄熱の分布 系統解析により、黄熱ウイルスの7つの遺伝子型が同定されており、これらはヒトおよび黄熱蚊に対してそれぞれ異なる適応を示していると推測されている。5 つの遺伝子型はアフリカにのみ存在し、そのうち西アフリカの遺伝子型Iは、大規模な黄熱流行で頻繁に確認されることから、特に毒性が強く、感染力が高いと 推測されている。南米では2つの遺伝子型が同定されている。[2] 症状 黄熱の潜伏期間は3～6日であり、その後、39℃以上（時には40℃を超えることもある）への急激な発熱が見られる。ほとんどの症例は軽症であり、感染は 頭痛、悪寒、背中の痛み、食欲不振、吐き気、嘔吐を伴う短期間の発熱性疾患として現れる。[7] 軽症の場合、感染は3～4日で治まることもある。 症例の約15％では、発熱が再発する第2段階が現れ、その際に一時的な健康状態の改善が見られることがある。例えば腸チフスと同様に、この再発した発熱の 期間中、いわゆる「相対性徐脈」が観察される。通常、深部体温が1℃上昇すると、心拍数は1分あたり約10拍増加する。この上昇が見られない現象は、黄熱 病において「ファジェ徴候」と呼ばれる。[8] 第2期は、肝障害による黄疸および下腹部の痛みを伴う。出血傾向の高まりと毛細血管の脆弱性を示す徴候として、皮膚に圧迫を加えると「スペインの旗」現象 が現れる。口腔粘膜、結膜、鼻粘膜からの出血（鼻血）が特徴的である。消化管での大量出血は、血便[7]や血を吐く嘔吐を引き起こす可能性があり、胃酸と の接触により血液は黒く変色する。このため、歴史的に「ヴォミト・ネグロ」[9]（黒い嘔吐）と呼ばれ、出血熱に分類されている。この第2期（毒性期とも 呼ばれる）は、全症例の20％[10]で死に至る。感染を乗り越えれば、生涯にわたる免疫[11]が獲得され、通常は臓器に永続的な損傷は残らない。 |
| Pathogenese Eine Infektion mit dem Gelbfiebervirus führt in erster Linie zu einer Schädigung von Epithelzellen (Schleimhäute, Gefäße) und Muskelzellen des Herzens. Nach der Übertragung des Erregers durch eine Mücke vermehren sich die Viren zunächst in Lymphknoten und infizieren insbesondere dendritische Zellen. Von dort verbreiten sich die Viren über eine Virämie auf den gesamten Organismus und erreichen so auch die Leber. Hier infizieren die Viren die Leberzellen, sehr wahrscheinlich indirekt über Kupffersche Zellen, was zur eosinophilen Degradation dieser Zellen und zur Ausschüttung von Zytokinen führt. Die mikroskopisch sichtbaren Ansammlungen von Pigment in Kupfferschen Zellen beim Gelbfieber werden auch als „Villela-Körperchen“ bezeichnet. Bei einem tödlichen Verlauf folgt ein kardiovaskulärer Schock und Multiorganversagen mit stark erhöhten Zytokin-Werten (ein sogenannter Zytokinsturm).[10] Histologisch sind in Leberzellen eosinophile Einschlusskörperchen („Councilman-Körperchen“) sichtbar, gelegentlich auch Einschlüsse im Zellkern („Torres-Körperchen“). |
病因 黄熱ウイルスへの感染は、主に上皮細胞（粘膜、血管）および心筋細胞に損傷をもたらす。蚊を介して病原体が伝播した後、ウイルスはまずリンパ節で増殖し、 特に樹状細胞に感染する。そこからウイルスはウイルス血症を介して全身に広がり、肝臓にも到達する。ここでウイルスは、おそらくクッパー細胞を介して間接 的に肝細胞に感染し、その結果、これらの細胞の好酸球性壊死とサイトカインの放出を引き起こす。黄熱においてクッパー細胞内に顕微鏡的に認められる色素の 集積は、「ヴィレラ小体」とも呼ばれる。致死的な経過をたどる場合、心血管性ショックおよび多臓器不全が生じ、サイトカイン値が著しく上昇する（いわゆる サイトカインストーム）。[10] 組織学的には、肝細胞内に好酸球性封入体（「カウンシルマン小体」）が認められ、時に細胞核内の封入体（「トーレス小体」）も観察される。 |
| Diagnose Gelbfieber ist überwiegend eine klinische Diagnose, die sich oft auf den Aufenthaltsort der erkrankten Personen während der Inkubationszeit stützt. Sporadische und nur milde Verläufe sind nur durch eine virologische Untersuchung sicher zu erkennen. Da auch die milden Verläufe bei regionalen Ausbrüchen eine große Rolle spielen und auch diese Patienten zur Weiterverbreitung des Virus beitragen, gilt jedes innerhalb von sechs bis längstens zehn Tagen nach Verlassen des Endemiegebietes auftretende Fieber mit Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen als Gelbfieber-verdächtig. Bei Verdacht auf eine Infektion kann das Gelbfiebervirus bis etwa sechs bis zehn Tage nach Beginn der Erkrankung nachgewiesen werden. Dies kann mittels reverser Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion erfolgen, bei der das Erbgut des Virus vervielfältigt und damit direkt nachgewiesen wird.[6] Der direkte Erregernachweis kann auch über eine Virusisolierung mittels Anzucht in der Zellkultur erfolgen, wobei dieses Verfahren ein bis vier Wochen dauern kann. Beide Verfahren werden mit Blutplasma (Heparinblut) durchgeführt. Serologisch kann ein enzymgekoppelter Immunadsorptionstest in der akuten Phase der Krankheit Gelbfieber-spezifisches IgM nachweisen oder ein Anstieg des spezifischen IgG-Titers im Vergleich zu einer Vorprobe nachgewiesen werden. Zusammen mit einer klaren klinischen Symptomatik gelten ein Nachweis des IgM oder ein vierfacher Titeranstieg des IgG als sicherer Hinweis. Da die serologischen Testverfahren häufig auch mit anderen Flaviviren, beispielsweise dem Dengue-Virus kreuzreagieren, sind diese indirekten Verfahren jedoch nie beweisend für eine Infektion. Die histologischen Veränderungen in der Leber treten auch bei anderen viralen, hämorrhagischen Virusinfektionen mit Leberbeteiligung auf; sie sind daher keine krankheitsbeweisenden Zeichen. Eine postmortal durchgeführte Leberbiopsie kann die Einschlusskörperchen und Nekrosen von Hepatozyten bestätigen und dem Nachweis von spezifischem, viralem Antigen dienen. Typische Entzündungszeichen fehlen oft im histologischen Bild, insbesondere bei fulminanten Verläufen. Aufgrund der erhöhten Blutungsneigung ist eine Leberbiopsie beim Patienten nicht angezeigt und dient nur der Bestätigung der Diagnose nach dem Tod. Der Umgang mit sämtlichem Untersuchungsmaterial des Patienten, insbesondere Blut und Biopsien, unterliegt strengen Sicherheitsvorschriften und darf nur in Laboren der Schutzstufe 3 durchgeführt werden. |
診断 黄熱は主に臨床診断であり、多くの場合、潜伏期間中の患者の滞在歴に基づいて行われる。散発的な症例や軽症の経過をたどる症例は、ウイルス学的検査によっ てのみ確実に特定できる。地域的な集団発生においては軽症例も大きな役割を果たしており、こうした患者もウイルスの拡散に寄与するため、流行地域を離れて から6日以内、遅くとも10日以内に発熱、疼痛、悪心、嘔吐を伴う場合は、すべて黄熱の疑いがあるとみなされる。 感染が疑われる場合、発症後約6～10日間は黄熱ウイルスを検出できる。これは逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）を用いて行うことができ、この 方法ではウイルスの遺伝子が増幅され、直接検出される。[6] 病原体の直接検出は、細胞培養によるウイルス分離によっても行えるが、この方法には1～4週間を要する場合がある。いずれの方法も血漿（ヘパリン処理血 液）を用いて実施される。血清学的には、疾患の急性期において酵素免疫吸着法（ELISA）により黄熱特異的IgMを検出できるほか、対照検体と比較して 特異的IgG価の上昇が確認される。明確な臨床症状と併せて、IgMの検出またはIgGの4倍以上の力価上昇は、確実な指標となる。しかし、血清学的検査 法はデングウイルスなどの他のフラビウイルスと交差反応を示すことが多いため、これらの間接的な検査法は決して感染の決定的な証拠とはならない。 肝臓における組織学的変化は、肝臓が侵される他のウイルス性出血性感染症でも認められるため、これらは疾患を証明する所見ではない。死後に行われる肝生検 は、封入体や肝細胞の壊死を確認し、特異的なウイルス抗原の検出に役立つ。組織像には典型的な炎症所見が欠如していることが多く、特に劇症型の場合に顕著 である。出血傾向が高いため、生体中の患者に対する肝生検は適応外であり、死後の診断確認にのみ用いられる。 患者のすべての検体、特に血液や生検標本の取り扱いには厳格な安全規定が適用され、バイオセーフティレベル3の施設でのみ実施が許可される。 |
| Differentialdiagnose Plötzlich auftretendes Fieber mit Gelbsucht und Blutungsneigungen bei entsprechendem Aufenthalt in den betroffenen Gebieten lassen am Beginn einer Gelbfieberinfektion differentialdiagnostisch auch an eine Malaria denken. Andere, mit Gelbsucht einhergehenden Infektionen sind auszuschließen, so alle klassischen Virushepatitiden, eine Leptospirose oder ein Rückfallfieber. Andere Virusinfektionen mit hämorrhagischem Fieber sind abzugrenzen, so eine Infektion mit Ebolaviren, dem Lassa-Virus, Marburg-Virus oder Junin-Virus. Hierbei ist das im Krankheitsverlauf sehr frühe Auftreten der Blutungsneigung („Spanische Flagge“ als Hautsymptom) eher typisch für Gelbfieber. Generalisierte, septische Verläufe von Herpes-simplex-Infektionen oder einer Herpes B können dem Gelbfieber sehr ähnliche Symptome aufweisen. Nicht-infektiöse Ursachen können ebenfalls mit einer Gelbsucht und einer verstärkten Blutungsneigung einhergehen, so beispielsweise verschiedene Formen der Vergiftung mit lebertoxischen Substanzen. Behandlung Für Gelbfieber existiert wie für alle von Flaviviren ausgelösten Krankheiten keine ursächliche Therapie. Wenn möglich, ist eine Einweisung in ein Krankenhaus (Hospitalisierung) vorzunehmen und aufgrund des in manchen Fällen sich schnell verschlechternden Krankheitszustandes ist eine intensivmedizinische Überwachung angebracht. Verschiedene Methoden zur akuten Behandlung der Krankheit zeigten in Studien wenig Erfolg, so ist eine passive Immunisierung nach dem Erscheinen von Symptomen wahrscheinlich ohne Effekt. Auch Ribavirin und andere antivirale Medikamente zeigten genauso wie Behandlungen mit Interferonen keine positiven Wirkungen in Gelbfieberpatienten.[10] Eine symptomatische Behandlung umfasst Maßnahmen zur Rehydratation und Gabe von Mitteln wie Paracetamol zur Schmerzlinderung. Auf Acetylsalicylsäure (z. B. Aspirin) sollte aufgrund seiner gerinnungshemmenden Wirkung verzichtet werden, da diese im Falle von inneren Blutungen, die bei Gelbfieber auftreten können, verheerend ist. Vorbeugung Die persönlichen Vorbeugemaßnahmen gegen Gelbfieber umfassen eine Impfung sowie das Vermeiden von Mückenstichen in Gebieten, in denen Gelbfieber endemisch vorkommt. Institutionelle Maßnahmen zur Präventionen von Gelbfieber umfassen Impfprogramme und Maßnahmen zur Kontrolle der krankheitsübertragenden Stechmücken. Impfung → Hauptartikel: Gelbfieberimpfstoff Bei Reisen in betroffene Gebiete wird dringend eine Impfung empfohlen, da insbesondere zugereiste, nicht-einheimische Personen von schweren Verlaufsformen betroffen sind. Der Impfschutz setzt bei 96 % der Geimpften nach 10 Tagen ein und hält lebenslang.[12] Der attenuierte Lebendimpfstoff (Stamm 17D-204) wurde 1937[13] von Max Theiler aus einem verstorbenen Patienten aus Ghana isoliert und wird durch Vermehrung in bebrüteten Hühnereiern gewonnen. In Europa ist er unter den Namen Stamaril zugelassen.[14] Die WHO empfiehlt, in endemischen Gebieten die Impfung routinemäßig zwischen dem 9. und 12. Lebensmonat durchzuführen.[6] Der Impfstoff gilt als sicher und verträglich, zu den normalen Impfreaktionen zählen 1–3 Tage nach Impfung Rötungen, Schmerzhaftigkeit und Schwellung (auch bei den zugehörigen Lymphknoten) an der Impfstelle.[15] Nach 4–7 Tagen können gelegentlich zudem grippeähnliche Symptome wie leichtes Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen beobachtet werden. In der Regel verschwinden diese Symptome schnell und folgenlos. Es wurden aber auch sehr seltene, schwere Impfkomplikationen beobachtet: Sehr selten, in weniger als einem Fall auf 1.000.000 Impfungen, kann eine Gelbfieber-Vakzine-assoziierte viszerale Erkrankung YEL-AVD (yellow fever vaccine-associated viscerotropic disease) auftreten,[12] welche in 50 % aller Fälle zum Tode führt.[15] Dies ist sehr wahrscheinlich auf einen genetischen Defekt im Immunsystem zurückzuführen, jedoch wurde auch bei bestimmten Impfkampagnen eine 20-fach höhere Inzidenzrate beobachtet. Alter ist ein großer Risikofaktor, in Kindern liegt die Komplikationsrate ungefähr bei einem Fall auf 10 Millionen Impfdosen. Eine zweite schwere Nebenwirkung ist die sogenannte Gelbfieber-Vakzine-assoziierte neurologische Erkrankung YEL-AND (yellow fever vaccine-associated neurotropic disease), die überwiegend in Säuglingen unter 6 Monaten beobachtet wurde. Diese Komplikation kann in einem Fall auf 200.000 bis 300.000 Impfungen auftreten (zwischen 1945 und 2007 wurden 23 Fälle dokumentiert),[16] welche eine Meningoenzephalitis auslösen kann und in weniger als 5 %[13] der Fälle zum Tod führt. Der Impfstoff ist nicht für Säuglinge unter sechs Monaten,[14] laut WHO nicht unter neun Monaten geeignet.[17] Bei Personen ab 60 Jahren ist wegen eines erhöhten Risikos schwerer Nebenwirkungen die Indikation für die Erstimpfung streng zu stellen. Schwangeren sollte der Impfstoff nur nach strenger Risiko-Nutzen-Abwägung verabreicht werden, da keine Daten zur Sicherheit vorliegen. Kontraindiziert ist die Impfung bei immunsupprimierten Personen; bei einer HIV-Infektion sollte nur bei vorhandener Immunfunktion eine Impfung vorgenommen werden. Weiterhin ist die Impfung bei Personen mit einer Erkrankung des Thymus nicht angezeigt. Aufgrund der Herstellungsmethode darf der Lebendimpfstoff nicht bei bekannter Hühnereiweißallergie verimpft werden.[12] Zu einer vorherigen Gabe von Immunglobulinen (passive Impfung) muss bei Impfungen allgemein ein Abstand von mindestens drei Monaten eingehalten werden. Andere Lebendimpfstoffe (Mumps, Masern, Röteln) sollten entweder gleichzeitig oder im Abstand von vier Wochen verabreicht werden.[18] Um das Impfvirus nicht an den Transfusionsempfänger weiterzugeben, sollte nach der Impfung kein Blut gespendet werden (die empfohlene Wartezeit liegt bei 2 bis 4 Wochen).[19] Die Gelbfieber-Impfung darf nur durch speziell weitergebildete Ärzte verabreicht werden (sogenannte „Gelbfieberimpfstelle“), die in der Regel an den Tropenmedizinischen Instituten der Universitätskliniken angesiedelt sind.[20] Dies liegt an der Gefährlichkeit des Gelbfiebers, im früher sehr kompliziertem Umgang mit dem Impfstoff und dem Willen, maximale Sicherheit für die Betroffenen garantieren zu können. Ausführende Behörden in Deutschland sind die entsprechenden Ministerien der Bundesländer. Impfpflicht Einige Länder Asiens sind zumindest theoretisch von Gelbfieber bedroht (Überträgermücke und infizierbare Affen nachgewiesen), ohne dass die Krankheit dort bislang vorkommt. Um zu vermeiden, dass das Virus eingeschleppt wird und sich auf Dauer festsetzen kann, verlangen diese und andere Länder von ausländischen Besuchern eine vorherige Impfung, wenn diese durch Gelbfiebergebiete gereist sind (auch Transit). Sie muss durch eine Impfbescheinigung nachgewiesen werden, die 10 Tage nach der Impfung gültig wird und lebenslang gilt. Eine Liste über alle Länder, die eine Gelbfieberimpfung verlangen, wird von der WHO veröffentlicht.[17] Kann die Impfung aus einem der oben beschriebenen Gründe nicht durchgeführt werden, ist eine Befreiung von der Impfpflicht möglich. Das in diesem Fall notwendige Impfbefreiungszeugnis (Exemption Certificate) wird durch eine von der WHO anerkannte Impfstelle ausgestellt. Obwohl 32 der 44 Länder, in denen Gelbfieber endemisch vorkommt, Impfprogramme haben, sind auch in vielen dieser Länder weniger als 50 %[6] aller Personen geimpft. |
鑑別診断 感染地域での滞在歴があり、黄疸や出血傾向を伴う突発的な発熱が見られる場合、黄熱感染の初期段階では、鑑別診断としてマラリアも考慮される。黄疸を伴う 他の感染症、すなわちすべての典型的なウイルス性肝炎、レプトスピラ症、または再発熱などは除外する必要がある。出血熱を伴う他のウイルス感染症、例えば エボラウイルス、ラッサウイルス、マールブルグウイルス、またはフニンウイルスによる感染とは区別する必要がある。この点において、病状の進行において非 常に早期に出現する出血傾向（皮膚症状としての「スペインの旗」）は、黄熱に比較的典型的である。単純ヘルペス感染症やB型ヘルペスの全身性・敗血症性の 経過は、黄熱と非常に類似した症状を示すことがある。非感染性の原因でも、黄疸や出血傾向の増強を伴うことがあり、例えば、肝毒性物質による様々な形態の 中毒などが挙げられる。 治療 黄熱病は、フラビウイルスが引き起こす他のすべての疾患と同様、根治的な治療法が存在しない。可能であれば入院させ、場合によっては急速に悪化する病状を 考慮して、集中治療室での監視を行うことが適切である。この疾患の急性期治療に関する様々な方法は、研究においてほとんど効果が認められていないため、症 状発現後の受動免疫は効果がない可能性が高い。また、リバビリンやその他の抗ウイルス薬も、インターフェロンによる治療と同様に、黄熱患者において有効な 効果は示されなかった。[10] 対症療法には、水分補給や、鎮痛のためのパラセタモールなどの薬剤投与が含まれる。アセチルサリチル酸（例：アスピリン）は、抗凝固作用があるため、黄熱 で起こりうる内出血の場合に致命的な結果を招く恐れがあるため、使用を避けるべきである。 予防 黄熱に対する個人の予防策としては、ワクチン接種に加え、黄熱が風土病として流行している地域での蚊に刺されないよう注意することが挙げられる。黄熱の予防に向けた組織的な対策としては、ワクチン接種プログラムや、病原体を媒介する蚊の駆除対策がある。 ワクチン → 主な記事：黄熱ワクチン 感染地域への渡航時には、特に旅行者や非居住者が重症化しやすいことから、ワクチン接種が強く推奨される。予防効果は接種者の96％において10日後に発 現し、一生持続する。[12] 弱毒生ワクチン（17D-204株）は、1937年[13]にマックス・タイラーによってガーナの死亡患者から分離され、孵化させた鶏卵内で増殖させるこ とで製造される。欧州ではスタマリルという名称で承認されている。[14] WHOは、流行地域において、生後9ヶ月から12ヶ月の間に定期的な予防接種を行うことを推奨している。[6] このワクチンは安全で耐容性が高いとされている。通常の接種反応としては、接種後1～3日以内に接種部位の発赤、痛み、腫れ（関連するリンパ節も含む）が 見られる。[15] 4～7日後には、軽度の発熱、頭痛、関節痛といったインフルエンザ様症状が時折見られることがある。通常、これらの症状は速やかに消失し、後遺症は残らな い。しかし、極めて稀な重篤なワクチン合併症も報告されている。100万回の接種につき1例未満という極めて稀な頻度で、黄熱ワクチン関連内臓病（YEL -AVD：yellow fever vaccine-associated viscerotropic disease）が発症することがあり[12]、全症例の50％で死に至る。[15] これは免疫系の遺伝的欠陥に起因する可能性が非常に高いが、特定の予防接種キャンペーンでは、その発生率が20倍に上昇したことも報告されている。年齢は 大きな危険因子であり、小児における合併症の発生率は、約1,000万回接種あたり1例である。2つ目の重篤な副作用は、いわゆる黄熱ワクチン関連神経障 害（YEL-AND：yellow fever vaccine-associated neurotropic disease）であり、主に生後6ヶ月未満の乳児に観察されている。この合併症は、20万～30万回の接種につき1例の割合で発生し（1945年から 2007年の間に23例が記録されている）[16]、髄膜脳炎を引き起こす可能性があり、症例の5％未満[13]で死に至る。 このワクチンは生後6ヶ月未満の乳児には適さない[14]。WHOによれば、生後9ヶ月未満の乳児にも適さない[17]。60歳以上の者については、重篤 な副作用のリスクが高いため、初回接種の適応は厳格に判断すべきである。妊婦に対しては、安全性に関するデータがないため、厳格なリスク・ベネフィット評 価を行った上で接種すべきである。免疫不全者への接種は禁忌である。HIV感染者については、免疫機能が保たれている場合にのみ接種を行うべきである。さ らに、胸腺疾患を有する者への接種も適応外である。製造方法の性質上、鶏卵タンパク質アレルギーが既知の場合は、生ワクチンを接種してはならない。 [12] 免疫グロブリン（受動免疫）の事前投与がある場合、ワクチン接種には一般的に少なくとも3ヶ月の間隔を空ける必要がある。他の生ワクチン（おたふく風邪、 麻疹、風疹）は、同時に、あるいは4週間の間隔を空けて接種すべきである。[18] ワクチンウイルスが輸血を受ける患者に伝播しないよう、接種後は献血を行ってはならない （推奨される待機期間は2～4週間である）。[19] 黄熱ワクチン接種は、特別な研修を受けた医師（いわゆる「黄熱ワクチン接種施設」）のみが行うことができ、通常は大学病院の熱帯医学研究所に設置されてい る。[20] これは、黄熱の危険性、かつてはワクチン取り扱いが非常に複雑であったこと、そして対象者に最大限の安全を保証したいという意図によるものである。ドイツ における実施機関は、各連邦州の関連省庁である。 予防接種の義務 アジアの一部の国々は、少なくとも理論上は黄熱の脅威にさらされている（媒介蚊や感染可能なサルが確認されている）が、現時点ではその地域でこの病気が発 生しているわけではない。ウイルスが持ち込まれ、長期的に定着することを防ぐため、これらの国々やその他の国々は、黄熱流行地域を旅行した（経由地を含 む）外国人訪問者に対し、事前の予防接種を義務付けている。これは、接種後10日経過して有効となり、生涯有効な予防接種証明書によって証明されなければ ならない。黄熱病の予防接種を義務付けているすべての国のリストは、WHOによって公表されている。[17] 上記の理由のいずれかにより予防接種が実施できない場合、予防接種義務の免除が可能である。この場合に必要となる予防接種免除証明書（Exemption Certificate）は、WHOが認定した予防接種機関によって発行される。 黄熱が風土病として流行している44カ国のうち32カ国が予防接種プログラムを実施しているものの、これらの国の多くでも、全人口の50％未満[6]しか接種を受けていない。 |
| Vektorkontrolle Informationskampagne zur Prävention von Dengue- und Gelbfieber in Paraguay Neben Impfungen ist die Kontrolle der Gelbfiebermücke (Aedes aegypti) von großer Bedeutung, besonders da dieselbe Mücke neben Gelbfieber auch weitere Krankheiten wie Dengue- und Chikungunyafieber übertragen kann. Die Gelbfiebermücke brütet bevorzugt in Wasseransammlungen, die von Bewohnern in Gebieten mit prekärer Trinkwasserversorgung selbst angelegt wurden oder die sich in Hausmüll ansammeln; insbesondere in Reifen, aber auch in alten Dosen und Plastikgefäßen. Besonders in der Nähe urbaner Zentren von Entwicklungsländern sind diese Bedingungen oft anzutreffen und bilden ein ausgezeichnetes Habitat für die Gelbfiebermücke. Bei der Bekämpfung der Mücke werden zwei Strategien verfolgt: Einerseits werden Maßnahmen zur Abtötung der sich entwickelnden Larven ergriffen. Dabei werden neben Maßnahmen zur Verminderung der Larvengewässer vor allem Larvizide, larvenfressende Fische und Ruderfußkrebse (Copepoda) eingesetzt, welche direkt die Anzahl der Larven und somit indirekt die Anzahl der krankheitsübertragenden Mücken dezimiert. In Vietnam werden seit mehreren Jahren Ruderfußkrebse der Gattung Mesocyclops zur Bekämpfung des Denguefiebers eingesetzt (Gelbfieber kommt in Asien nicht vor), wobei die Ausführung der Maßnahmen monatlich überprüft wird. Dies führte dazu, dass in den betroffenen Gebieten seit 2001 kein Fall von Dengue-Fieber mehr auftrat; eine ähnliche Maßnahme ist wahrscheinlich auch gegen Gelbfieber effektiv, weil beide Maßnahmen auf denselben Organismus zielen. Als chemisches Larvizid wird vorwiegend Pyriproxyfen empfohlen, da es für Menschen ungefährlich ist und bereits in kleinen Mengen wirksam ist.[6] Andererseits werden neben den Larven auch die erwachsenen Gelbfiebermücken bekämpft. Dabei werden Vorhänge und Abdeckungen von Wasserbehältern mit Insektizid behandelt und es kann Insektizid in den Innenräumen versprüht werden, was aber von der WHO nicht empfohlen wird. Wie gegen den Überträger der Malariakrankheit, die Anopheles-Mücke, werden auch gegen Gelbfiebermücken insektizidbehandelte Moskitonetze mit Erfolg eingesetzt.[6] |
媒介生物の防除 パラグアイにおけるデング熱および黄熱病予防のための啓発キャンペーン ワクチン接種に加え、黄熱病蚊（Aedes aegypti）の防除は極めて重要である。特に、この蚊は黄熱病だけでなく、デング熱やチクングニア熱といった他の病気も媒介し得るためだ。黄熱病蚊 は、飲料水の供給が不安定な地域で住民が自ら作った水たまりや、家庭ごみの中に溜まった水、特にタイヤや古い缶、プラスチック容器などを好んで繁殖する。 特に発展途上国の都市中心部周辺では、こうした環境が頻繁に見られ、黄熱病蚊にとって絶好の生息地となっている。蚊の駆除には、2つの戦略が採られてい る。 一つは、発育中の幼虫を駆除するための措置だ。これには、幼虫の生息水を減らす対策に加え、主に幼虫殺虫剤、幼虫を捕食する魚、およびカイアシ類 （Copepoda）が用いられ、これらは幼虫の数を直接減らし、ひいては病気を媒介する蚊の数を間接的に減少させる。ベトナムでは数年前から、デング熱 の防除にメソサイクロプス属のコペポダが導入されており（アジアでは黄熱は発生しない）、対策の実施状況は毎月確認されている。その結果、対象地域では 2001年以降、デング熱の症例は発生していない。両対策とも同じ生物を対象としているため、黄熱病に対しても同様の対策が有効である可能性が高い。化学 的幼虫駆除剤としては、主にピリプロキシフェンが推奨されている。これは人体に無害であり、少量でも効果があるためである。[6] 一方、幼虫だけでなく成虫の黄熱病媒介蚊も駆除対象となる。その際、水容器のカーテンやカバーに殺虫剤を塗布し、屋内への殺虫剤散布も可能だが、WHOは これを推奨していない。マラリアの媒介蚊であるアノフェレス蚊と同様に、黄熱病蚊に対しても殺虫剤処理された蚊帳が効果的に使用されている。[6] |
| Geschichte |
黄熱研究の歴史（Geschichte）につづく |
| Einzelnachweise 01. Michael B. A. Oldstone: Viruses, Plagues, and History. 1. Auflage. Oxford University Press, 2000, ISBN 0-19-513422-2, S. 45. A. D. Barrett, S. Higgs: Yellow fever: a disease that has yet to be conquered. In: Annu. Rev. Entomol. Band 52, 2007, S. 209–229, doi:10.1146/annurev.ento.52.110405.091454, PMID 16913829. A. Sampath, R. Padmanabhan: Molecular targets for flavivirus drug discovery. In: Antiviral Research. Band 81, Nr. 1, Januar 2009, S. 6–15, doi:10.1016/j.antiviral.2008.08.004, PMID 18796313. D. Fontenille et al.: First evidence of natural vertical transmission of yellow fever virus in Aedes aegypti, its epidemic vector. In: Trans R Soc Trop Med Hyg. Band 91, Nr. 5, 1997, S. 533–535. PMID 9463659 E. S. Jentes, G. Poumerol, M. D. Gershman: The revised global yellow fever risk map and recommendations for vaccination, consensus of the Informal WHO Working Group on Geographic Risk for Yellow Fever. In: Lancet Infect Dis. Band 11, 2011, S. 622–632. M. A. 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Juli 2022. A. D. Barrett, D. E. Teuwen: Yellow fever vaccine – how does it work and why do rare cases of serious adverse events take place? In: Current Opinion in Immunology. Band 21, Nr. 3, Juni 2009, S. 308–313, doi:10.1016/j.coi.2009.05.018, PMID 19520559. Epidemiologisches Bulletin. (PDF) Gelbfieber. In: RKI. 7. April 2022, S. 44–48, abgerufen am 20. Juli 2022. Wolfgang Jilg: Gelbfieber. In: Heinz Spiess, Ulrich Heininger, Wolfgang Jilg (Hrsg.): Impfkompendium. 9. Auflage. Georg Thieme Verlag, 2018, ISBN 978-3-13-242162-2, S. 168 ff., doi:10.1055/b-0037-148165. Ruben Porudominsky, Eduardo H. Gotuzzo: Yellow fever vaccine and risk of developing serious adverse events: a systematic review. In: Revista Panamericana De Salud Publica = Pan American Journal of Public Health. Band 42, 2018, S. e75, doi:10.26633/RPSP.2018.75, PMID 31093103, PMC 6386100 (freier Volltext) – (englisch). 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| https://de.wikipedia.org/wiki/Gelbfieber |
★黄熱病研究の歴史（History of the studies of Yellow fever, Geschichte der Gelbfieber）
Geschichte Carlos Finlay  Walter Reed Die evolutionären Ursprünge des Gelbfieberviruses liegen sehr wahrscheinlich in Afrika.[21] Vermutlich stammt das Virus ursprünglich aus Ost- oder Zentralafrika und hat sich von dort nach Westafrika ausbreitet. Nach Südamerika gelangten sowohl die Gelbfiebermücke als auch das Virus selbst wahrscheinlich durch den Schiffsverkehr, der nach 1492 einsetzte. Der erste wahrscheinliche Ausbruch der Krankheit fand 1648 dann auch in Yucatan statt, bei dem die Krankheit als xekik (Schwarzes Erbrechen) bezeichnet wurde. Mindestens 25 größere Ausbrüche folgten, so in Philadelphia 1793, bei dem einige Tausend Menschen starben und die amerikanische Regierung mitsamt dem damaligen Präsidenten George Washington gezwungen wurde, die Stadt zu verlassen.[22] Eine der frühesten medizinischen Beschreibungen des Gelbfiebers in Nordamerika stammt von John Lining (1756), einem Arzt in Charleston, wo das Gelbfieber 1728 und 1732 auftrat. Auch in Europa wurden gelegentliche Ausbrüche verzeichnet, so 1821 in Barcelona mit mehreren Tausend Toten. 1867 kam es in Florida zu einem Ausbruch auf Fort Jefferson. 1878 starben 20.000 Menschen bei einem Ausbruch im Mississippi-Tal, und der letzte Ausbruch in den USA erfolgte 1905 in New Orleans.[2] |
歴史 カルロス・フィンレイ ウォルター・リード 黄熱ウイルスの進化的起源は、おそらくアフリカにあると考えられている。[21] このウイルスはもともと東アフリカまたは中央アフリカに由来し、そこから西アフリカへと広がったと推定される。南アメリカへは、1492年以降に始まった 船舶による往来を通じて、黄熱を媒介する蚊とウイルスそのものの両方が持ち込まれた可能性が高い。この病気の最初の流行は1648年にユカタンで発生した とされ、当時は「シェキク（黒い嘔吐）」と呼ばれていた。その後、少なくとも25回の大規模な流行が続いた。例えば1793年のフィラデルフィアでは数千 人が死亡し、当時のジョージ・ワシントン大統領を含むアメリカ政府は、同市を離れることを余儀なくされた。[22] 北米における黄熱病の最も初期の医学的記述の一つは、1728年と1732年に黄熱病が発生したチャールストンの医師、ジョン・ライニング（1756年） によるものである。ヨーロッパでも散発的な流行が記録されており、例えば1821年のバルセロナでは数千人が死亡した。1867年にはフロリダ州のフォー ト・ジェファーソンで流行が発生した。1878年にはミシシッピ川流域での流行で2万人が死亡し、米国における最後の流行は1905年のニューオーリンズ であった。[2] |
| Im Jahr 1881 stellte der
kubanische Arzt und Wissenschaftler Carlos Juan Finlay die Hypothese
auf, dass Stechmücken das Gelbfieber übertragen. Nachdem die
amerikanische Invasion in Kuba in den 1890er Jahren 13 Mal so viele
Todesopfer durch Gelbfieber wie durch militärische Operationen
gefordert hatte, wurden weitere Experimente zu der „Moskito-Hypothese“
angestellt und der Arzt Walter Reed, der um 1900 auch die Virusnatur
des Gelbfiebers nachgewiesen[23] hat, bewies, dass Gelbfieber
tatsächlich durch Moskitos übertragen wurde. Tatsächlich aber hatte
schon 1848 Josiah Clark Nott einen bemerkenswerten Artikel
veröffentlicht, in dem er über das Gelbfieber und „die Gründe für die
Vermutung, dass seine Ursache in einer Insekten-Lebensform zu suchen
sei“ schrieb. Während Notts Argumente noch vage und ungenau
ausgearbeitet waren, konnte die von Louis Daniel Beauperthuy 1853
veröffentlichte Diskussion, worin er Gelbfieber und andere Krankheiten
als von Mosquitos verursacht beschrieb, nur als explizit bezeichnet
werden.[24][25] |
1881年、キューバの医師であり科学者でもあるカルロス・フアン・
フィンレイは、蚊が黄熱病を媒介するという仮説を提唱した。1890年代のアメリカによるキューバ侵攻において、軍事作戦による死者数の13倍もの死者を
出した黄熱病を受け、「蚊仮説」に関するさらなる実験が行われ、1900年頃に黄熱病のウイルス性を証明した医師ウォルター・リード
[23]、黄熱病が実際に蚊によって媒介されることを証明した。しかし実際には、1848年にすでにジョサイア・クラーク・ノットが注目すべき論文を発表
しており、その中で彼は黄熱病と「その原因が昆虫の生命体に求められるという推測の根拠」について記していた。ノットの主張はまだ曖昧で不正確なものだっ
たが、1853年にルイ・ダニエル・ボーペルテュイが発表した論考は、黄熱病やその他の病気が蚊によって引き起こされると明確に記述しており、極めて明快
なものだった。[24][25] |
| Gelbfieber war damit das erste
Virus, dessen Übertragung durch Moskitos bewiesen wurde. Der
amerikanische Armeearzt William C. Gorgas wandte diese Erkenntnis
konsequent an und erzielte damit eine vollständige Elimination von
Gelbfieber in Havanna und konnte auch beim Bau des Panamakanals
erfolgreich gegen Gelbfieber vorgehen – nachdem ein französischer
Versuch zum Bau des Kanals unter anderem an Gelbfieber und Malaria
gescheitert war.[2] 1927 wurde das Gelbfiebervirus in Westafrika isoliert (Adrian Stokes gelang dies beim Nachweis der Übertragbarkeit auf Affen), was in den 1930er Jahren zur Entwicklung von zwei Impfstoffen gegen Gelbfieber führte. Der Impfstoff 17D wurde um 1937 von dem aus Südafrika stammenden Mikrobiologen Max Theiler am Rockefeller-Institut entwickelt. Er gewann den Impfstoff aus Hühnereiern und erhielt für diese Leistung 1951 den Nobelpreis für Medizin. Ein französisches Forscherteam entwickelte den Impfstoff FNV (french neurotropic vaccine), welchen sie aus den Gehirnen von Mäusen gewannen – da er aber mit einer höheren Inzidenz von Enzephalitis bei Kindern einherging, wurde dessen Verwendung ab 1961 nicht mehr empfohlen. 17D dagegen wird heute immer noch gebraucht und bisher über 400 Millionen Einzeldosen abgegeben. Seither wurden aber nur wenig Mittel in die Entwicklung neuer Impfstoffe investiert, was dazu führte, dass mit der über 60 Jahre alten Technologie die Impfstoffproduktion nicht schnell genug an die Bedürfnisse eines Gelbfieberausbruchs angepasst werden kann. Neuere Impfstoffe auf der Basis von Vero-Zellen sind in Entwicklung und sollen in Zukunft den Impfstoff 17D ablösen.[6] |
こうして黄熱は、蚊を介した感染が証明された最初のウイルスとなった。
米陸軍軍医ウィリアム・C・ゴルガスはこの知見を徹底的に活用し、ハバナでの黄熱を完全に根絶することに成功したほか、パナマ運河の建設においても黄熱対
策を成功させた――フランスの運河建設試みが、黄熱やマラリアなどの要因で失敗に終わった後のことである。[2] 1927年、西アフリカで黄熱ウイルスが分離された（エイドリアン・ストークスがサルへの感染性を証明した）。これにより、1930年代には2種類の黄熱 ワクチンが開発されることとなった。17Dワクチンは、1937年頃、南アフリカ出身の微生物学者マックス・タイラーによってロックフェラー研究所で開発 された。彼は鶏卵からこのワクチンを抽出し、その功績により1951年にノーベル医学賞を受賞した。フランスの研究チームは、マウスの脳から抽出したワク チンFNV（フレンチ・ニューロトロピック・ワクチン）を開発したが、小児における脳炎の発症率が高かったため、1961年以降は使用が推奨されなくなっ た。一方、17Dは現在もなお使用されており、これまでに4億回分以上が供給されている。しかしそれ以来、新しいワクチンの開発にはほとんど資金が投入さ れなかったため、60年以上も前の技術では、黄熱病の流行時の需要に合わせてワクチン生産を迅速に拡大することができない。ベロ細胞を基盤とした新しいワ クチンが開発中であり、将来的には17D型ワクチンに取って代わる予定である。[6] |
| Durch eine Politik der
Vektorkontrolle und konsequenter Impfprogramme wurde der urbane
Gelbfieberzyklus in Südamerika unter Kontrolle gebracht und seit 1943
wurde – abgesehen von einem urbanen Ausbruch in Santa Cruz de la Sierra
(Bolivien) – kein durch die Gelbfiebermücke übertragenes Gelbfieber
mehr festgestellt. Seit den 1980er Jahren steigt die Anzahl der
Gelbfieberfälle in Südamerika jedoch wieder an und die Gelbfiebermücke
ist wieder in die urbanen Zentren in Südamerika zurückgekehrt, unter
anderem weil die Vektorkontrollprogramme wieder aufgegeben wurden. Auch
wenn sich noch kein urbaner Zyklus etabliert hat, wird befürchtet, dass
dies wieder stattfinden könnte. Bei einem Ausbruch in Paraguay im Jahre
2008 wurde ursprünglich befürchtet, es handle sich um einen urbanen
Ausbruch, was sich aber nicht bewahrheitete.[6] In Afrika dagegen wurden mehrheitlich Impfprogramme durchgeführt, um das Virus auszurotten. Dies gelang aber nicht, da der silvatische Zyklus erhalten blieb. Insbesondere nachdem die Maßnahmen zur Bekämpfung des Gelbfiebers wieder aufgegeben wurden und nur einige Länder die Gelbfieberimpfung in das reguläre Impfprogramm aufnahmen, breitete sich die Krankheit wieder aus.[6] |
媒介生物の駆除政策と徹底した予防接種プログラムにより、南米における
都市部の黄熱病の流行サイクルは抑制され、1943年以降、ボリビアのサンタ・クルス・デ・ラ・シエラでの都市部での発生を除けば、黄熱病蚊によって媒介
される黄熱病は確認されていない。しかし1980年代以降、南米における黄熱症の症例数は再び増加しており、媒介蚊も南米の都市部に戻ってきている。その
一因として、媒介生物防除プログラムが再び放棄されたことが挙げられる。都市部での感染サイクルはまだ確立されていないものの、再び発生する恐れがある。
2008年にパラグアイで発生したアウトブレイクでは、当初は都市型アウトブレイクであるとの懸念があったが、それは事実ではなかった。[6] 一方、アフリカでは、ウイルスを根絶するためにワクチン接種プログラムが広く実施された。しかし、森林型感染サイクルが維持されたため、根絶には至らな かった。特に、黄熱対策が再び放棄され、一部の国だけが黄熱ワクチンを定期予防接種プログラムに組み入れた後、この病気は再び蔓延した。[6] |
| Potentielle biologische Waffe Gelbfieber wurde von verschiedenen Regierungen, darunter auch der amerikanischen und möglicherweise der nordkoreanischen Regierung, als potentielle biologische Waffe untersucht. Das Programm der amerikanischen Regierung wurde 1969 offiziell eingestellt.[26] Im Zweiten Weltkrieg wurde ein Versuch unternommen, sämtliche amerikanische Armeeangehörige gegen Gelbfieber zu impfen, da sich die japanische Armee 1939 Gelbfieberviren beschaffen wollte, wovon die amerikanischen Geheimdienste wussten. Zu diesem Zeitpunkt war in den USA noch keine Gelbfieberimpfung von der FDA freigegeben worden und so wurde eine nicht anerkannte Impfung verwendet, was dazu führte, dass 330.000 Personen mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert wurden (es handelt sich dabei um den größten Ausbruch dieser Viruserkrankung überhaupt).[27] Weiterhin wurde 1975 ein Großversuch der WHO in Indien, der mit amerikanischen Geldern durchgeführt wurde und bei dem die Bekämpfung der Gelbfiebermücke hätte untersucht werden sollen, von der indischen Regierung gestoppt, da indische Wissenschaftler befürchtet hatten, die amerikanische Regierung untersuche eigentlich die Möglichkeit, Gelbfieber als biologische Waffe zu benutzen.[28][29] |
潜在的な生物兵器 黄熱は、アメリカ政府や、おそらく北朝鮮政府を含む様々な政府によって、潜在的な生物兵器として研究されてきた。アメリカ政府のプログラムは1969年に 正式に中止された。[26] 第二次世界大戦中、日本軍が1939年に黄熱ウイルスを入手しようとしていたことを米国の諜報機関が把握していたため、米軍の全将兵に黄熱ワクチンを接種 する試みが行われた。当時、米国ではまだ黄熱病ワクチンのFDA承認が得られていなかったため、未承認のワクチンが使用され、その結果、33万人がB型肝 炎ウイルスに感染した（これは同ウイルス感染症としては史上最大規模の集団感染である）。[27] さらに1975年、米国の資金でインドにおいて実施されたWHOの大規模な実験（黄熱病を媒介する蚊の駆除を調査するはずだった）が、インド政府によって 中止された。インドの科学者たちは、米国政府が実際には黄熱病を生物兵器として使用する可能性を調査しているのではないかと懸念していたためである。 [28][29] |
| Meldepflicht Gelbfieber ist in Österreich gemäß § 1 Abs. 1 Nummer 1 Epidemiegesetz 1950 bei Verdacht, Erkrankung und Tod anzeigepflichtig. Zur Anzeige verpflichtet sind unter anderen Ärzte und Labore (§ 3 Epidemiegesetz 1950). In der Schweiz besteht Meldepflicht bei klinischem Verdacht, Todesfall sowie dem positiven und negativen Infektionsnachweis für den Erreger Gelbfieber-Virus durch den behandelnden Arzt bzw. das untersuchende Labor. Dies ergibt sich aus dem Epidemiengesetz (EpG) in Verbindung mit der Epidemienverordnung und Anhang 1 bzw. Anhang 3 der Verordnung des EDI über die Meldung von Beobachtungen übertragbarer Krankheiten des Menschen. In Deutschland ist Gelbfieber gemäß § 6 Infektionsschutzgesetz (IfSG) bei Verdacht auf ein virusbedingtes hämorrhagisches Fieber bzw. gemäß § 7 IfSG bei Nachweis des Krankheitserregers Gelbfiebervirus seitens des Arztes bzw. des Labors namentlich meldepflichtig. |
届出義務 オーストリアでは、1950年伝染病法第1条第1項第1号に基づき、黄熱病の疑い、発症、および死亡については届出が義務付けられている。届出義務を負うのは、とりわけ医師および検査機関である（1950年伝染病法第3条）。 スイスでは、臨床上の疑い、死亡、および黄熱ウイルスの感染の陽性・陰性判定があった場合、担当医師または検査を行った検査機関による届出が義務付けられ ている。これは、伝染病法（EpG）および伝染病条例、ならびに人間における伝染性疾患の観察報告に関する連邦内務省（EDI）条例の付属書1および付属 書3に基づくものである。 ドイツでは、感染症予防法（IfSG）第6条に基づき、ウイルス性出血熱が疑われる場合、あるいは同法第7条に基づき、医師または検査機関によって黄熱ウイルスの病原体が確認された場合、実名による届出が義務付けられている。 |
| https://de.wikipedia.org/wiki/Gelbfieber |
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CC, Mitzub'ixi Quq Chi'j, 1996-2099
