tumorsuppressorgener

Tumorsuppressorgener er involveret i de mest almindelige arvelige kræftsyndromer, såsom arvelig brystkræft og æggestokkræft (mutationer i BRCA1- eller BRCA2-genet) og arvelig tyktarmskræft (Lynch syndrom med mutationer i MMR-gener). Ved nedarvet fejl i et suppressorgen er den første mutation, der fører til den øgede kræftrisiko, allerede til stede i kønscellen. Kræft kan opstå, hvis den anden genkopi (allel) i en celle rammes af en gendefekt i løbet af livet, som også kaldes somatisk mutation. Det sker dog ikke altid, hvorfor ikke alle med nedarvet gendefekt bliver syge, hvilket kaldes nedsat sygdomspenetrans. Genfejlen i kønscellen videregives til næste generation med 50 procent risiko.

Et af de mest kendte tumorsuppressorgener er p53, som koder for p53-proteinet, der indgår i kontrollen af cellernes vækstcyklus. I over 50 procent af alle kræftsvulster rummer p53-genet en mutation. Oftest er mutationen erhvervet og er kun til stede i kræftcellerne, men i sjældne tilfælde kan den være nedarvet og til stede i alle kroppens celler. Nedarvet mutation i p53-genet medfører Li- Fraumeni-syndrom, hvor personerne er i høj risiko for udvikling af en lang række kræftformer i tidlig alder.

Et sjældent eksempel er familiær retinoblastom, en ondartet øjensvulst i nethinden, som skyldes mutation i RB1-genet. I 1971 postulerede den amerikanske læge og genetiker Alfred Knudson (1922–2016) ud fra studier af retinoblastom, at der skulle mindst to mutationer til for, at kræft ville udvikle sig, og at disse mutationer skulle ramme begge kopier af et gen. Ved at sammenligne debutalder, frekvens af flere svulster i øjet samt, hvor ofte ét eller begge øjne var ramt hos personer med og uden familiær forekomst af retinoblastom, formulerede Knudson sin two hit-hypotese. Det er senere vist, at den første mutation ofte er en mindre mutation, der rammer én eller nogle få baser i DNAet, mens den anden mutation er en større eller mindre deletion af DNA-materiale.

Da tumorsuppressorgener indeholder opskrifter for proteiner, der er med til at dæmpe cellevækst og dannelse af kræftceller, er de et af de mest lovende mål for genterapi ved kræftsygdomme.

• celledeling
• BRCA1 og BRCA2
• kræft
• mutation
• retinoblastom