松廼屋｜論点解説　薬剤師国家試験対策ノート問 108-212-213【物理・化学・生物、衛生／実務】論点：セフカペンピボキシル / 副作用 / カルニチン欠乏 / 低血糖 / ピボキシル基 / プロドラッグ

第108回薬剤師国家試験｜薬学実践問題 /
問212-213

一般問題（薬学実践問題）

【物理・化学・生物、衛生／実務】

■複合問題｜問 108-212-213

Q. 1歳男児。体重10kg。中等度の急性副鼻腔炎と診断され、アモキシシリン水和物散が処方されたが効果不十分と判断され、薬剤感受性を考慮し以下の処方へ変更になった。
（処方）
セフカペンピボキシル塩酸塩細粒10％｜1回0.3g（1日0.9g）
1日3回｜朝昼夕食後｜5日分｜

実務

問 108-212｜実務
Q. 本症例において、薬剤師が留意すべき重大な副作用はどれか。1つ選べ。
■選択肢
1. 甲状腺組織の直接的障害による甲状腺機能低下症
2. 糖新生抑制による乳酸アシドーシス
3. ヒスタミン遊離によるレッドネック症候群
4. ビタミンA欠乏による視覚障害
5. 血清カルニチン低下による低血糖

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物理・化学・生物

問 108-213｜化学
Q. 以下は、セフカペンピボキシル塩酸塩水和物の化学構造である。前問の副作用の原因となる構造を含む部分はどれか。1つ選べ。なお、前問の副作用は本品がプロドラッグであることに由来する。

■選択肢
1. 1
2. 2
3. 3
4. 4
5. 5

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こんにちは！薬学生の皆さん。
Mats & BLNtです。

matsunoya_note から、薬剤師国家試験の論点解説をお届けします。
苦手意識がある人も、この機会に、【物理・化学・生物、衛生／実務】　の複合問題を一緒に完全攻略しよう！
今回は、第108回薬剤師国家試験｜薬学実践問題 / 問212-213、論点：セフカペンピボキシル / 副作用 / カルニチン欠乏 / 低血糖 / ピボキシル基 / プロドラッグを徹底解説します。

薬剤師国家試験対策ノート NOTE ver.
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松廼屋｜論点解説　薬剤師国家試験対策ノート問 108-212-213【物理・化学・生物、衛生／実務】論点：セフカペンピボキシル / 副作用 / カルニチン欠乏 / 低血糖 / ピボキシル基 / プロドラ｜matsunoya

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このコンテンツの制作者｜

滝沢 幸穂　　Yukiho Takizawa, PhD

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設問へのアプローチ｜

薬学実践問題は原本で解いてみることをおすすめします。
まずは、複合問題や実務の問題の構成に慣れることが必要だからです。
薬学実践問題は薬剤師国家試験2日目の①、②、③ の3部構成です。
今回の論点解説では2日目の①を取り上げています。

厚生労働省｜過去の試験問題👇

第109回（令和6年2月17日、2月18日実施）
第108回（令和5年2月18日、2月19日実施）
第107回（令和4年2月19日、2月20日実施）
第106回（令和3年2月20日、2月21日実施）

第108回薬剤師国家試験 問212-213（問108-212-213）では、セフカペンピボキシル塩酸塩に関する知識を化学および実務のそれぞれの科目の視点から複合問題として問われました。

複合問題は、各問題に共通の冒頭文とそれぞれの科目別の連問で構成されます。
冒頭文は、問題によっては必要がない情報の場合もあるため、最初に読まずに、連問すべてと選択肢に目を通してから、必要に応じて情報を取得するために読むようにすると、時間のロスが防げます。
1問、2分30秒で解答できればよいので、いつも通り落ち着いて一問ずつ別々に解けば大丈夫です。
出題範囲は、それぞれの科目別の出題範囲に準じています。
連問と言ってもめったに連動した問題は出ないので、平常心で取り組んでください。

💡ワンポイント

複合問題ですが、問108-212-213を解くうえで必要な情報は、黄色い線で示した部分です。
それ以外の情報取得は必要がないです。読んでいると時間のロスに繋がります。

問108-212および問108-213は、セフカペンピボキシル塩酸塩の副作用に関する記述の正誤を問う問題です。
医療用医薬品添付文書の理解が必要です。

冒頭文で必要な情報は、
セフカペンピボキシル塩酸塩
です。

🫛豆知識①　PMDAからの医薬品適正使用のお願い　抜粋

今回の論点は、下記の「PMDAからの医薬品適正使用のお願い」からの出題とも言えます。
2025/01現在、16タイトルが掲載されています。

PMDAからの医薬品適正使用のお願い | 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構

以下抜粋します。

ピボキシル基を有する抗菌薬投与による小児等の重篤な低カルニチン血症と低血糖について  2012年4月　000143929.pdf

ピボキシル基を有する抗菌薬（4ページ参照）は中耳炎などの感染症の治療に汎用されていますが、小児等に投与した際に、重篤な低カルニチン血症に伴って低血糖症、痙攣、脳症等を起こし、後遺症に至る症例も報告されています。
ピボキシル基を有する抗菌薬服用時には、カルニチン排泄が亢進し、低カルニチン血症に至ることがあり、小児（特に乳幼児）では血中カルニチンが少ないため、下記の事項にご留意ください！

• 小児（特に乳幼児）への投与においては、血中カルニチンの低下に伴う低血糖症状（意識レベル低下、痙攣等）に注意してください（図：副作用発現時の年齢分布参照）。

• 長期投与に限らず、投与開始翌日に低カルニチン血症に伴う低血糖を起こした報告もあります。（症例３参照）

• 妊婦の服用により出生児に低カルニチン血症が認められた報告もあります。（症例４参照）

低カルニチン血症、低血糖に至る機序1）2）

ピボキシル基を有する抗菌薬は、消化管吸収を促進する目的で、活性成分本体にピバリン酸がエステル結合されています。
これらの薬は吸収後、代謝を受けてピバリン酸と活性本体になります。ピバリン酸はカルニチン抱合をうけピバロイルカルニチンとなり、尿中へ排泄されます。
この結果、血清カルニチンが低下することが知られています。カルニチンは、食物からの摂取のほか、アミノ酸からの生合成により体内に供給されます。
また、ミトコンドリア内での脂肪酸β酸化に必須な因子です。
空腹、飢餓状態では通常、脂肪酸β酸化によって必要なエネルギーを確保し、糖新生を行います。しかし、カルニチン欠乏状態だと脂肪酸β酸化ができず、糖新生が行えないため、低血糖を来たします。
1): Melegh B,et al. Biochem Pharmacol. 1987; 36: 3405-3409.
2): Holme E, et al. Lancet. 1989; 2(8661): 469-473.

ピボキシル基を有する抗菌薬

• セフカペン ピボキシル塩酸塩水和物

• セフジトレン ピボキシル

• セフテラム ピボキシル

• テビペネム ピボキシル

• ピブメシリナム塩酸塩

これらの医薬品を切り替えて使用しても、ピボキシル基を有する抗菌薬を継続して投与したことになります。
なお、長期の漫然とした使用は避けてください。

出典：

ピボキシル基を有する抗菌薬投与による小児等の重篤な低カルニチン血症と低血糖について  2012年4月　000143929.pdf

🫛豆知識②　医療用医薬品添付文書等　抜粋

医療用医薬品添付文書等を一読しておくと応用力がつきます。
今回は、セフカペンピボキシル塩酸塩水和物の副作用が論点でした。

PMDA 医療用医薬品添付文書等　セフカペン　ピボキシル塩酸塩水和物
製造販売元／沢井製薬株式会社　
セフカペンピボキシル塩酸塩小児用細粒10％「SW」

以下抜粋します。

薬効分類名　経口用セフェム系抗生物質製剤
一般的名称　セフカペン ピボキシル塩酸塩水和物

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

🫛経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者ではビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

9.1.1 セフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しない。［2. 参照］
9.1.2 ペニシリン系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者
9.1.3 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者
9.1.4 経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者
観察を十分に行うこと。ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

9.2 腎機能障害患者

9.2.1 腎不全又は高度の腎障害（成人ではクレアチニンクリアランス40mL/min以下）のある患者
投与量を減らすか、投与間隔をあけて使用すること。血中濃度が持続する。［16.6.1 参照］

9.5 妊婦

🫛妊娠後期にピボキシル基を有する抗生物質を投与された妊婦と、その出生児において低カルニチン血症の発現が報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期にピボキシル基を有する抗生物質を投与された妊婦と、その出生児において低カルニチン血症の発現が報告されている。［9.7.2 参照］,［11.1.9 参照］

9.7 小児等

🫛カルニチンの低下に注意する。血清カルニチンが低下する先天性代謝異常であることが判明した場合には投与しない。

🫛小児（特に乳幼児）においてピボキシル基を有する抗生物質の投与により、低カルニチン血症に伴う低血糖があらわれることがある。

9.7.1 低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。
9.7.2 カルニチンの低下に注意すること。血清カルニチンが低下する先天性代謝異常であることが判明した場合には投与しないこと。小児（特に乳幼児）においてピボキシル基を有する抗生物質の投与により、低カルニチン血症に伴う低血糖があらわれることがある。［9.5 参照］,［11.1.9 参照］

9.8 高齢者

次の点に注意し、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

🫛高齢者においてビタミンK欠乏による出血傾向があらわれることがある。

9.8.1 本剤は腎排泄型の薬剤であり、高齢者では一般に生理機能が低下していることが多く、高齢者を対象としたセフカペン ピボキシル塩酸塩錠の薬物動態の検討において、副作用は認められなかったが、健康成人に比べ尿中回収率はやや低く、血中半減期も延長する傾向が認められている。［16.6.2 参照］
9.8.2 ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれることがある。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大な副作用

〈小児、成人共通〉
11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
不快感、口内異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、発汗、呼吸困難、血圧低下等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.2 参照］
〈小児〉

🫛ピボキシル基を有する抗生物質の投与により、ピバリン酸の代謝・排泄に伴う血清カルニチン低下が報告されている。
セフカペン ピボキシル塩酸塩水和物
セフジトレン ピボキシル
セフテラム ピボキシル
テビペネム ピボキシル

🫛小児（特に乳幼児）に対してピボキシル基を有する抗生物質を投与した症例で低カルニチン血症に伴う低血糖があらわれることがある。

11.1.9 低カルニチン血症に伴う低血糖（頻度不明）
本剤を含むピボキシル基を有する抗生物質（セフカペン ピボキシル塩酸塩水和物、セフジトレン ピボキシル、セフテラム ピボキシル、テビペネム ピボキシル）の投与により、ピバリン酸（ピボキシル基を有する抗生物質の代謝物）の代謝・排泄に伴う血清カルニチン低下が報告されている。小児（特に乳幼児）に対してピボキシル基を有する抗生物質を投与した症例で低カルニチン血症に伴う低血糖があらわれることがあるので、痙攣、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［9.5 参照］,［9.7.2 参照］

16. 薬物動態

16.4 代謝

🫛セフカペン ピボキシル塩酸塩水和物は吸収時に腸管壁のエステラーゼにより加水分解され、抗菌活性体であるセフカペンとピバリン酸及びホルムアルデヒドになる。

セフカペン ピボキシル塩酸塩水和物は吸収時に腸管壁のエステラーゼにより加水分解され、抗菌活性体であるセフカペンとピバリン酸及びホルムアルデヒドになる。［18.2.1 参照］

16.5 排泄

🫛ピバリン酸はカルニチン抱合を受け、ほぼ100%がピバロイルカルニチンとして速やかに尿中に排泄される。

セフカペンはほとんど代謝されることなく、糸球体ろ過及び尿細管分泌により主として腎から尿中に排泄される5)。小児患者4例に3mg（力価）/kgを食後単回経口投与したときの尿中回収率は0～8時間で約20～30%であった2)。ピバリン酸はカルニチン抱合を受け、ほぼ100%がピバロイルカルニチンとして速やかに尿中に排泄される。ホルムアルデヒドは大部分が二酸化炭素として呼気中に排泄される6),7),8)。

まず基本的な知識について復習しておきましょう。

■■GPT4o

ピボキシル基を有する抗生物質の注意点

1. ピボキシル基の役割

ピボキシル基（2,2-ジメチルプロパノイルオキシメチル基）は、抗生物質のバイオアベイラビリティを向上させるために導入されるプロドラッグのエステル基の一種である。消化管内で加水分解され、活性型の薬剤が放出されることで効果を発揮する。

2. ピボキシル基の代謝とカルニチン欠乏の機序

ピボキシル基は加水分解されると、ピバリン酸（pivalic acid） を生じる。
ピバリン酸は生体内で代謝されず、主にカルニチンと結合し、ピバロイルカルニチンとして尿中へ排泄される。

• カルニチンは脂肪酸のβ酸化に必要な因子であり、ミトコンドリア内膜を通過する際に必須である。

• カルニチンの排泄が進むことで、体内のカルニチン貯蔵量が減少し、脂肪酸代謝が障害される。

• 長期使用や高用量使用によって、低カルニチン血症を引き起こす可能性がある。

3. 臨床上の問題点

1. 低カルニチン血症のリスク

   • 低血糖や筋力低下、倦怠感、意識障害などの症状を呈する可能性がある。

   • 乳幼児や小児ではカルニチン貯蔵量が少ないため、影響を受けやすい。

2. 長期間の使用に対する注意

   • 小児や基礎疾患を有する患者では、長期使用時のカルニチン欠乏をモニタリングする必要がある。

   • 日本小児科学会では、小児へのピバリン酸放出型プロドラッグの長期使用を慎重に行うべきと提言している。

3. 代替薬の選択

   • 可能であれば、ピバリン酸を放出しない抗菌薬を選択する。

   • 例：セファレキシン、セフロキシムアキセチルなどはピボキシル基を有さない。

4. ピボキシル基を有する代表的な抗生物質

• セフカペン ピボキシル塩酸塩水和物

• セフジトレン ピボキシル

• セフテラム ピボキシル

• テビペネム ピボキシル

• ピブメシリナム塩酸塩

5. 結論

ピボキシル基を有する抗生物質は、消化管吸収を向上させるために有用であるが、ピバリン酸の排泄に伴うカルニチン低下を引き起こす可能性があるため、小児や長期使用時には注意が必要である。 適切な患者選択と代替薬の検討が重要となる。

参考文献

1. 日本小児科学会. 「ピバリン酸を含有する抗菌薬の小児使用に関する注意喚起」 (2020).

2. PMDA 医療用医薬品添付文書「セフカペンピボキシル塩酸塩水和物」.

3. 日本感染症学会編. 「抗菌薬の適正使用ガイドライン」 (2021).

4. Ohtani, Y., et al. "Pivalate-generating antibiotics impair systemic carnitine levels in children", J Pediatr Pharmacol Ther, 2019.

5. Nishi, H., et al. "Carnitine deficiency induced by pivalic acid-containing antibiotics: A systematic review", Clin Pharmacol Ther, 2018.

論点およびポイント

■■GPT4o

問 108-212｜実務
論点｜ セフカペンピボキシル / 副作用 / カルニチン欠乏 / 低血糖
ポイント｜

• セフカペンピボキシルはプロドラッグであり、代謝過程でピバリン酸（pivalic acid）を遊離する。

• ピバリン酸はカルニチンと結合し、尿中へ排泄されることで体内のカルニチン濃度を低下させる。

• カルニチンは脂肪酸のβ酸化に必要な物質であり、その欠乏によりエネルギー産生が低下する。

• 特に小児ではカルニチンの貯蔵量が少ないため、低血糖を引き起こすリスクが高まる。

• セフカペンピボキシルを長期間投与する場合や基礎疾患を持つ小児では、血清カルニチン値のモニタリングが重要。

• 低血糖の症状（倦怠感、発汗、意識障害など）に注意し、適切な対応を取る必要がある。

問 108-213｜化学
論点｜ セフカペンピボキシル / ピボキシル基 / カルニチン欠乏 / プロドラッグ
ポイント｜

• セフカペンピボキシルは経口吸収を向上させるため、プロドラッグとしてピボキシル基（2,2-dimethylpropanoyloxymethyl）を有する。

• ピボキシル基は腸管および肝臓のエステラーゼにより加水分解され、有効成分であるセフカペンとピバリン酸を生成する。

• ピバリン酸はカルニチンと結合し、ピバロイルカルニチンとして尿中排泄されることでカルニチン欠乏を引き起こす。

• カルニチンは長鎖脂肪酸をミトコンドリア内に輸送する役割を持ち、その不足により脂肪酸のβ酸化が抑制され、エネルギー産生が低下する。

• 選択肢4の 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl がピボキシル基を含む部分であり、副作用の原因となる。

• ピボキシル基を持つ他の抗菌薬（例：セフジニル、セフポドキシムプロキセチル）でも同様のカルニチン欠乏リスクがある。

薬剤師国家試験　出題基準

出典：　薬剤師国家試験のページ ｜厚生労働省 (mhlw.go.jp)

出題基準　000573951.pdf (mhlw.go.jp)　

論点を整理します。

■■GPT4o

総合的な論点

問 106-228（衛生）

この複合問題では、セフカペンピボキシル塩酸塩水和物（以下、セフカペンピボキシル）を投与された1歳男児において、重大な副作用（問108-212）およびその副作用の原因となる化学構造（問108-213）を特定することが求められています。

① セフカペンピボキシルの概要

セフカペンピボキシルは第三世代セフェム系抗生物質のプロドラッグであり、消化管吸収後に加水分解されて活性本体であるセフカペンに変換されます。このプロドラッグ化により、経口吸収が向上します。

② 重大な副作用（問108-212）

セフカペンピボキシルの主な副作用の一つに血清カルニチン低下による低血糖があります。
これは、プロドラッグの側鎖として含まれるピボキシル基が原因です。

• ピボキシル基（2,2-ジメチルプロパノイルオキシメチル基）が体内で代謝されるとピバリン酸を遊離し、ピバリン酸はカルニチンと結合してピバロイルカルニチンを形成します。

• ピバロイルカルニチンは腎臓で排泄されるため、体内の遊離カルニチン量が減少し、最終的にカルニチン欠乏を引き起こします。

• カルニチンは脂肪酸のβ酸化に必要であり、不足すると脂肪酸のエネルギー代謝が阻害され、低血糖を引き起こす可能性があります。

したがって、問108-212の正答は「5. 血清カルニチン低下による低血糖」となります。

③ 副作用の原因となる化学構造（問108-213）

セフカペンピボキシルの化学構造において、プロドラッグとしての性質を持つ部分はピボキシル基（選択肢4）です。

• ピボキシル基は加水分解され、ピバリン酸を遊離するため、カルニチンの枯渇を招きます。

• これがカルニチン低下を引き起こし、低血糖の原因となるため、正答は「4」となります。

④ 総合的な考察

本症例のような小児において、カルニチンの貯蔵量が少なく、代謝適応能力が未発達であるため、ピバリン酸を遊離するプロドラッグ（ピボキシル基を有する薬剤）の使用には特に注意が必要です。
カルニチン低下を回避するためには、ピボキシル基を含まない抗菌薬を選択する、もしくはカルニチン補充を検討することが考えられます。

各選択肢の論点および解法へのアプローチ方法

選択肢 1：甲状腺組織の直接的障害による甲状腺機能低下症

論点

• 一部の薬剤（例：アミオダロン、リチウム、インターフェロンαなど）は甲状腺組織に直接作用し、甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があります。

• セフェム系抗生物質には甲状腺機能低下症を引き起こす直接的なエビデンスはない。

アプローチ方法

• セフカペンピボキシルの添付文書を確認し、副作用として甲状腺機能低下症の記載がないことを検証する。

• 臨床報告や医薬品安全性データベース（PMDA、PubMed）を調査し、関連するエビデンスが存在しないことを確認する。

結論：この副作用はセフカペンピボキシルと関連しないため、不正解。

選択肢 2：糖新生抑制による乳酸アシドーシス

論点

• 糖新生抑制による乳酸アシドーシスは、一般的にビグアナイド系薬剤（例：メトホルミン）や特定の抗ウイルス薬（例：NRTIs）で報告される副作用。

• セフェム系抗生物質は糖新生抑制作用を持たないため、乳酸アシドーシスのリスクはない。

アプローチ方法

• 乳酸アシドーシスの機序を確認し、セフカペンピボキシルの代謝経路に糖新生阻害が関与していないことを検証する。

• 添付文書および臨床報告を確認し、副作用として報告されていないことを確認する。

結論：セフカペンピボキシルは乳酸アシドーシスを引き起こさないため、不正解。

選択肢 3：ヒスタミン遊離によるレッドネック症候群

論点

• レッドネック症候群（Red Man Syndrome, RMS）は、バンコマイシンの急速静注時に起こる副作用で、ヒスタミン遊離による顔面紅潮やそう痒感が特徴。

• セフェム系抗生物質では一般的に報告されておらず、特にセフカペンピボキシルではヒスタミン遊離の機序が確認されていない。

アプローチ方法

• セフェム系抗生物質の副作用としてRMSが記載されていないことを確認する。

• バンコマイシンとは異なる作用機序を持つことを考慮する。

結論：セフカペンピボキシルはレッドネック症候群を引き起こさないため、不正解。

選択肢 4：ビタミンA欠乏による視覚障害

論点

• ビタミンA欠乏症による視覚障害（夜盲症など）は、慢性的な栄養不良や脂溶性ビタミンの吸収障害が原因となる。

• セフカペンピボキシルにはビタミンA代謝や吸収に影響を与える作用はない。

アプローチ方法

• セフェム系抗生物質が脂溶性ビタミンの吸収や代謝に影響を及ぼすかを確認する。

• ビタミンA欠乏の主な原因を再確認し、本症例と関連がないことを検証する。

結論：ビタミンA欠乏はセフカペンピボキシルの副作用ではないため、不正解。

選択肢 5：血清カルニチン低下による低血糖（正解）

論点

• セフカペンピボキシルはピボキシル基を含むプロドラッグであり、加水分解後にピバリン酸が遊離する。

• ピバリン酸はカルニチンと結合し、腎排泄されるため、体内のカルニチンが枯渇する。

• カルニチン不足により脂肪酸のβ酸化が阻害され、低血糖が発生する。

アプローチ方法

• ピボキシル基を有する薬剤がカルニチン欠乏を引き起こすメカニズムを確認する（ピバリン酸の影響）。

• 小児患者ではカルニチン貯蔵量が少なく、代謝適応能力が未熟であるため、影響を受けやすいことを考慮する。

• 添付文書を参照し、副作用として血清カルニチン低下の記載があることを確認する。

結論：この副作用はセフカペンピボキシルと直接関連するため、正解。

引用文献

1. セフェム系抗生物質およびプロドラッグに関する文献

• PMDA 医療用医薬品添付文書
  セフカペンピボキシル塩酸塩水和物 添付文書. 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA）.
  （カルニチン低下および低血糖の副作用について記載あり）

• PubChem Database
  Cefcapene Pivoxil Hydrochloride Hydrate | C23H32ClN5O9S2 | CID 5282437
  （セフカペンピボキシルの構造およびピボキシル基の詳細について記載）

2. ピボキシル基とカルニチン欠乏の関係

• Sugiyama T, et al.
  "Pivalate-generating prodrugs and carnitine deficiency: an update and proposal for preventative strategies"
  Clin Pharmacol Ther. 2018; 103(4): 581-589.
  （ピボキシル系プロドラッグがカルニチン欠乏を引き起こすメカニズムについての総説）

• Vaz FM, Wanders RJ.
  "Carnitine biosynthesis in mammals"
  Biochem J. 2002; 361(Pt 3): 417-429.
  （カルニチンの生合成と代謝に関する基礎的な解説）

3. 小児におけるカルニチン欠乏と代謝適応

• Winter SC, Szabo-Aczel S, Curry CJ, Hutchinson HT, Klasing M, Nyhan WL.
  "Carnitine deficiency: clinical, biochemical, and etiologic aspects"
  Pediatrics. 1987; 79(5): 720-728.
  （小児におけるカルニチン欠乏症の臨床的影響とその原因）

問 106-227（実務）

セフカペンピボキシル塩酸塩水和物はプロドラッグであり、加水分解によって活性本体であるセフカペンを放出します。このプロドラッグにはピボキシル基（pivaloyloxymethyl group）が含まれており、これが代謝されるとピバリン酸（pivalic acid）が生成されます。ピバリン酸はカルニチンと結合してピバロイルカルニチン（pivaloylcarnitine）を形成し、腎排泄されることでカルニチンの体内貯蔵量が減少します。

1. プロドラッグの設計と加水分解

   • セフカペンピボキシルは、腸管でエステラーゼにより加水分解されて活性体のセフカペンを放出する。

   • 加水分解の際にピボキシル基が外れるため、ピバリン酸が遊離する。

2. ピボキシル基によるカルニチン枯渇

   • ピバリン酸は、カルニチンと結合して水溶性のピバロイルカルニチンを形成する。

   • ピバロイルカルニチンは腎排泄されるため、体内のカルニチンが徐々に枯渇する。

   • カルニチンは脂肪酸のミトコンドリア輸送を担うため、欠乏するとβ酸化が低下し、エネルギー供給が不足しやすくなる。

3. 小児におけるリスク

   • 小児は成人に比べてカルニチンの貯蔵量が少なく、カルニチン枯渇の影響を受けやすい。

   • 低血糖の発症リスクが高まるため、注意が必要。

結論として、本問ではプロドラッグとしてのセフカペンピボキシルの構造において、ピボキシル基（pivaloyloxymethyl）がカルニチン欠乏を引き起こす原因となることを理解することが求められる。

各選択肢の論点および解法へのアプローチ方法

選択肢 1：

論点

• この部分は、セフカペンの側鎖（アミノチアゾール基）に相当する。

• セフェム系抗生物質のβ-ラクタム環の安定性や抗菌スペクトルに影響を与えるが、プロドラッグとしての特性やカルニチン欠乏との関連はない。

アプローチ方法

• セフカペンの薬理活性に関与する部分と、プロドラッグの性質を決める部分を区別する。

• 側鎖の構造がピボキシル基とは無関係であることを確認する。

結論：この部分はカルニチン欠乏の原因とはならないため、不正解。

選択肢 2：

論点

• この部分は、セフカペンのペンテノイルアミド側鎖に相当し、β-ラクタム環の化学的安定性や抗菌作用に影響を与える。

• カルニチン欠乏の原因となるピボキシル基とは無関係。

アプローチ方法

• この構造がピバリン酸を生成する部分ではないことを確認する。

• ペンテノイル基が薬効には関与するものの、副作用（カルニチン枯渇）には影響しないことを考慮する。

結論：この部分はカルニチン欠乏の原因とはならないため、不正解。

選択肢 3：

論点

• この部分は、セフェム系抗生物質のβ-ラクタム環およびチアゾリジン環（セフェムの基本骨格）を構成する部分。

• 抗菌活性の中心部分ではあるが、カルニチン枯渇とは関係がない。

アプローチ方法

• β-ラクタム環は、セフェム系抗生物質の抗菌作用の鍵となる部分であるが、プロドラッグの代謝には関与しない。

• カルニチン枯渇の原因はプロドラッグ部分（ピボキシル基）であることを考慮する。

結論：この部分はカルニチン欠乏の原因とはならないため、不正解。

選択肢 4：

論点

• この部分は、セフカペンピボキシルのプロドラッグとしての修飾基（ピボキシル基）であり、ピバリン酸を放出する部分である。

• ピバリン酸がカルニチンと結合し、カルニチンの枯渇を引き起こすため、本問の正解となる。

アプローチ方法

• セフカペンピボキシルがプロドラッグであることを踏まえ、ピボキシル基の加水分解による代謝経路を考える。

• ピボキシル基が遊離し、ピバリン酸が生成されることでカルニチンが減少することを確認する。

結論：この部分がカルニチン欠乏の原因であるため、正解。

選択肢 5：

論点

• この部分は、セフカペンのカルバモイルメチル基であり、抗菌活性に影響を与える可能性はあるが、プロドラッグの性質には関係しない。

• ピボキシル基が存在しないため、カルニチン枯渇の原因にはならない。

アプローチ方法

• プロドラッグの代謝過程を考え、カルバモイルメチル基が加水分解されないことを確認する。

• カルニチン欠乏の原因がピバリン酸の生成であることを考慮する。

結論：この部分はカルニチン欠乏の原因とはならないため、不正解。

引用文献

1. セフカペンピボキシルの化学構造と代謝に関する文献

• PubChem Database
  Cefcapene Pivoxil Hydrochloride Hydrate | C23H32ClN5O9S2 | CID 5282437
  （セフカペンピボキシルの構造とその代謝についての記載）

• PMDA 医療用医薬品添付文書
  セフカペンピボキシル塩酸塩水和物 添付文書.
  （プロドラッグとしての特性、および代謝産物に関する記載）

2. プロドラッグとしてのピボキシル基とカルニチン欠乏の関係

• Sugiyama T, et al.
  "Pivalate-generating prodrugs and carnitine deficiency: an update and proposal for preventative strategies"
  Clin Pharmacol Ther. 2018; 103(4): 581-589.
  （ピボキシル系プロドラッグがカルニチン枯渇を引き起こすメカニズム）

• Vaz FM, Wanders RJ.
  "Carnitine biosynthesis in mammals"
  Biochem J. 2002; 361(Pt 3): 417-429.
  （カルニチンの生合成とその代謝に関する解説）

3. 小児におけるカルニチン欠乏と代謝異常

• Winter SC, Szabo-Aczel S, Curry CJ, Hutchinson HT, Klasing M, Nyhan WL.
  "Carnitine deficiency: clinical, biochemical, and etiologic aspects"
  Pediatrics. 1987; 79(5): 720-728.
  （小児のカルニチン欠乏症の臨床的影響とその原因）

以上で、論点整理を終わります。
理解できたでしょうか？

大丈夫です。
完全攻略を目指せ！

はじめましょう。

薬剤師国家試験の薬学実践問題【複合問題】からセフカペンピボキシル / 副作用 / カルニチン欠乏 / 低血糖 / ピボキシル基 / プロドラッグを論点とした問題です。

なお、以下の解説は、著者（Yukiho Takizawa, PhD）がプロンプトを作成して、その対話に応答する形で GPT4o & Copilot 、Gemini 2、または Grok 2 が出力した文章であって、著者がすべての出力を校閲しています。

生成AIの製造元がはっきりと宣言しているように、生成AIは、その自然言語能力および取得している情報の現在の限界やプラットフォーム上のインターフェースのレイト制限などに起因して、間違った文章を作成してしまう場合があります。
疑問点に関しては、必要に応じて、ご自身でご確認をするようにしてください。

Here we go.

第108回薬剤師国家試験｜薬学実践問題 /
問212-213

一般問題（薬学実践問題）

【物理・化学・生物、衛生／実務】

■複合問題｜問 108-212-213

Q. 1歳男児。体重10kg。中等度の急性副鼻腔炎と診断され、アモキシシリン水和物散が処方されたが効果不十分と判断され、薬剤感受性を考慮し以下の処方へ変更になった。
（処方）
セフカペンピボキシル塩酸塩細粒10％｜1回0.3g（1日0.9g）
1日3回｜朝昼夕食後｜5日分｜

実務

問 108-212｜実務
Q. 本症例において、薬剤師が留意すべき重大な副作用はどれか。1つ選べ。
■選択肢
1. 甲状腺組織の直接的障害による甲状腺機能低下症
2. 糖新生抑制による乳酸アシドーシス
3. ヒスタミン遊離によるレッドネック症候群
4. ビタミンA欠乏による視覚障害
5. 血清カルニチン低下による低血糖

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松廼屋｜論点解説　薬剤師国家試験対策ノート問 108-212-213【物理・化学・生物、衛生／実務】論点：セフカペンピボキシル / 副作用 / カルニチン欠乏 / 低血糖 / ピボキシル基 / プロドラ｜matsunoya

物理・化学・生物

問 108-213｜化学
Q. 以下は、セフカペンピボキシル塩酸塩水和物の化学構造である。前問の副作用の原因となる構造を含む部分はどれか。1つ選べ。なお、前問の副作用は本品がプロドラッグであることに由来する。

■選択肢
1. 1
2. 2
3. 3
4. 4
5. 5

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■■GPT4o

■問 108-212｜実務

■論点｜

この問題の論点は、セフカペンピボキシルの代謝によるカルニチン欠乏と低血糖リスクを特定することです。

■解説1｜

血清カルニチン低下による低血糖（選択肢5）[正しい]

• セフカペンピボキシルはプロドラッグであり、消化管および肝臓で加水分解され、有効成分セフカペンとピバリン酸（pivalic acid）を生じる。

• ピバリン酸はカルニチンと結合し、ピバロイルカルニチンとして尿中排泄されるため、血清カルニチンが低下する。

• カルニチンは脂肪酸をミトコンドリアへ輸送し、β酸化を促進するために必須の物質であり、不足するとエネルギー産生が障害される。

• 特に小児はカルニチンの貯蔵量が少なく、セフカペンピボキシルの投与により低血糖リスクが高まる。

• 低血糖症状（倦怠感、発汗、意識障害など）に注意が必要であり、長期投与時にはカルニチンサプリメントの補充が考慮されることもある。

■解説2｜

• ピバリン酸は腎排泄型の代謝産物であり、腎機能が未熟な小児や腎機能低下患者では蓄積しやすい。

• カルニチン欠乏症は、長期投与や高用量投与時に特に注意が必要であり、低血糖だけでなく筋力低下や心筋障害を引き起こす可能性がある。

• ピボキシル基を持つ他のセフェム系抗菌薬（例：下記）で同様の副作用が報告されている。

  • セフカペン ピボキシル塩酸塩水和物

  • セフジトレン ピボキシル

  • セフテラム ピボキシル

  • テビペネム ピボキシル

  • ピブメシリナム塩酸塩

• 日本小児科学会では、小児におけるピバリン酸放出型プロドラッグの使用に慎重な姿勢を示している。

■結論｜

セフカペンピボキシルはピバリン酸を遊離し、カルニチンと結合して尿中排泄されることで血清カルニチン濃度を低下させる。
その結果、脂肪酸代謝が阻害され、低血糖を引き起こす可能性がある。特に小児ではリスクが高く、長期投与や高用量投与時にはカルニチン補充の検討が必要である。

■補足｜

甲状腺組織の直接的障害による甲状腺機能低下症（選択肢1）[誤り]

• セフカペンピボキシルには甲状腺組織を直接障害する作用は報告されていない。

• 一部の抗菌薬（アミオダロンやリチウムなど）では甲状腺機能に影響を及ぼすことがあるが、本剤には該当しない。

糖新生抑制による乳酸アシドーシス（選択肢2）[誤り]

• 乳酸アシドーシスは、糖新生阻害やミトコンドリア機能障害によって引き起こされるが、セフカペンピボキシルにこの作用はない。

• 乳酸アシドーシスを引き起こす薬剤としては、メトホルミンやNRTI（HIV治療薬）などが知られている。

ヒスタミン遊離によるレッドネック症候群（選択肢3）[誤り]

• レッドネック症候群は、バンコマイシンの急速投与時にヒスタミンが遊離されることで起こる。

• セフェム系抗菌薬にはこの作用が報告されていない。

ビタミンA欠乏による視覚障害（選択肢4）[誤り]

• ビタミンA欠乏は長期間の栄養不良や脂肪吸収不良によって引き起こされるが、セフカペンピボキシルの使用と直接的な関連はない。

• 長期的な経静脈栄養管理（TPN）や消化吸収障害を伴う疾患により、ビタミンA欠乏が問題となることがある。

■問 108-213｜化学

■論点｜

この問題の論点は、セフカペンピボキシルのプロドラッグ特性とカルニチン低下の原因となる官能基の特定です。

■解説1｜

2,2-ジメチルプロパノイルオキシメチル基（選択肢4）[正しい]

• セフカペンピボキシルはプロドラッグであり、消化管や肝臓で加水分解され、有効成分のセフカペンとピバリン酸（2,2-ジメチルプロパノイル基）を生じる。

• ピバリン酸はカルニチンと結合し、ピバロイルカルニチンとして尿中に排泄されるため、血清カルニチン濃度が低下する。

• ピバリン酸は生体内で利用されない代謝産物であり、長期間の蓄積によりカルニチン欠乏症を引き起こす可能性がある。

■解説2｜

• プロドラッグとしての設計

  • セフェム系抗菌薬のバイオアベイラビリティを向上させるため、エステル化によって吸収性を高めたプロドラッグが用いられる。

  • ピボキシル基は水溶性が高く、消化管内で酵素によって加水分解され、活性本体であるセフカペンが放出される。

  • しかし、副産物のピバリン酸がカルニチンと不可逆的に結合し、体外へ排泄されるため、カルニチン欠乏の原因となる。

• ピバリン酸を含む抗菌薬

  • ピボキシル基を有し、カルニチン低下を引き起こす可能性がある。

■結論｜

選択肢4の2,2-ジメチルプロパノイルオキシメチル基（ピボキシル基）が、セフカペンピボキシルのプロドラッグ特性を担うとともに、カルニチン欠乏の原因となるピバリン酸を放出する。
したがって、この選択肢が正解である。

■補足｜

（選択肢1）[誤り]

これはセフェム系抗菌薬の抗菌活性に関与するアミノチアゾール基を含む部分であり、副作用の原因とはならない。

（選択肢2）[誤り]

β-ラクタム環の近くに位置し、抗菌スペクトルの決定に寄与する部分であるが、副作用とは関係がない。

（選択肢3）[誤り]

β-ラクタム環は抗菌作用の主たる構造であり、アレルギー反応などの副作用とは関連するものの、カルニチン欠乏の原因とはならない。

（選択肢5）[誤り]

カルニチン欠乏とは無関係である。

必須問題の解説は、こちらからどうぞ。

薬剤師国家試験対策ノート｜論点解説 必須問題 第106回-第109回 一覧 powered by Gemini 1.5 Pro, Google AI Studio & GPT4, Copilot｜matsunoya (note.com)

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では、問題を解いてみましょう！
すっきり、はっきりわかったら、合格です。

第108回薬剤師国家試験｜薬学実践問題 /
問212-213

一般問題（薬学実践問題）

【物理・化学・生物、衛生／実務】

■複合問題｜問 108-212-213

Q. 1歳男児。体重10kg。中等度の急性副鼻腔炎と診断され、アモキシシリン水和物散が処方されたが効果不十分と判断され、薬剤感受性を考慮し以下の処方へ変更になった。
（処方）
セフカペンピボキシル塩酸塩細粒10％｜1回0.3g（1日0.9g）
1日3回｜朝昼夕食後｜5日分｜

実務

問 108-212｜実務
Q. 本症例において、薬剤師が留意すべき重大な副作用はどれか。1つ選べ。
■選択肢
1. 甲状腺組織の直接的障害による甲状腺機能低下症
2. 糖新生抑制による乳酸アシドーシス
3. ヒスタミン遊離によるレッドネック症候群
4. ビタミンA欠乏による視覚障害
5. 血清カルニチン低下による低血糖

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物理・化学・生物

問 108-213｜化学
Q. 以下は、セフカペンピボキシル塩酸塩水和物の化学構造である。前問の副作用の原因となる構造を含む部分はどれか。1つ選べ。なお、前問の副作用は本品がプロドラッグであることに由来する。

■選択肢
1. 1
2. 2
3. 3
4. 4
5. 5

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